本发明专利技术提供一种获得用于制备缬沙坦和用于治疗动脉压过高或心力衰竭的药物的中间体（Ⅱ）的方法。该方法包括ａ）通过Ｌ－缬氨酸（Ⅳ）与有机或无机碱的盐和极性溶剂或水进行式（Ⅶ）化合物的醛基的亚胺化，其中：Ｘ是卤素或－ＯＳＯ↓［２］Ｒ，其中Ｒ是ＣＦ↓［３］、甲苯基、甲基或Ｆ；以得到亚胺形式的化合物，其中Ｂ↑［＋］是质子化形式的有机碱或碱性阳离子；ｂ）还原式（Ⅷ）的化合物的亚胺基，随后酸化，得到式（Ⅵ）的化合物：和ｃ）用戊酰氯进行式（Ⅵ）化合物的Ｎ－酰化，以得到式（Ⅱ）的化合物。步骤ａ）和ｂ）可以在“一锅”反应中进行。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】 专利
本专利技术涉及一种获得用于得到药学活性化合物的中间体的方法， 其中该药学活性化合物用于制造治疗动脉压过高或心力衰竭的药物。 特别地，本专利技术涉及 一 种获得用于合成缬沙坦的中间体的方法。
技术介绍
西班牙专利ES2084801T(相当于欧洲专利EP 443983)描述了酰基 化合物，其中之一是式(I)的缬沙坦所述西班牙专利描述了通过将苯取代基(ZO转换为四唑来进行缬 沙坦的制备，其中Z,是可以转换为四唑的基团。所述专利的实施例描 述了其中L是氰基或受保护的四唑环的具体情况。接着进行羧酸基的 最后脱保护，其中R优选是甲基或千基，如果在四唑环保护基的情况 下，优选是三苯甲基。该专利遗留下一些需要改善的方面，例如在最后合成步骤中使用 叠氮化合物，如果使用叠氮化钠会有爆炸的伴发性危险，或者如果使<formula>formula see original document page 6</formula> 用三丁基叠氮化锡则会有环境问题。另一个消极的方面是大块保护基用于四唑环(三苯甲基)和缬氨酸 部分的羧酸(节基)，这会极大地增加最后的合成中间体的分子量。该 分子量在最后的水解中极大地减小，得到缬沙坦，因此导致该方法具 有很低的原子效率。此外，会产生大量的残基，并增加该方法的合成 步骤数目。专利DE4313747, DE4407488， US5596006, EP594022和,609301 描述了沙坦类化合物的合成，包括通过在钯催化剂存在下将芳基卣与 2- (1H-四唑-5-基)苯基硼酸反应形成联苯系统。欧洲专利申请EP1533305描述了一种获得缬沙坦的方法，包括将 联苯醛与用节基保护的L-缬氨酸进行还原性氨基化反应，其后必须除 去L-缬氨酸的节基。在该合成的倒数第二步中形成了四唑基。国际专利申请W02004/026847描述了一种类似的方法，其中联苯 醛中先前已经形成了四唑基并进行保护，联苯醛与在羧酸功能化中受 保护的L-缬氨酸发生了还原性氨基化反应。因此，仍然需要一种获得缬沙坦的方法，它是安全的、符合生态 学的并具有高收率和较少的合成步骤，并且是由简单和商业可用的起 始产品开始的。此外，必须可以以工业规模来使用该方法，并避免对 映体的外消旋化并因此分离。将专利申请ES200400949以整体引入本文作为参考，它描述了一 种合成缬沙坦的方法，包括将中间体(II)和式(III)的硼酸反应，以得 到缬沙坦(I):<formula>formula see original document page 6</formula>根据专利申请ES200400949，中间体(II)的制备包括a)用式(V) 的离代物将L-缬氨酸(IV)烷基化，得到式(VI)的化合物，然后b)用<formula>formula see original document page 7</formula>在烷基化步骤中，必须以曱硅烷基酯的形式保护羧酸，以防止形成爷基酯。此外，在L-缬氨酸的氮中不可避免地形成不定量的二烷基 化合物，并且难于清除。此外在中间体(VI)的酰化步骤中，反应条件是关键性的，必须使用范围有限的反应参数，以防止化合物(n)的部分外消旋化，这样就 需要另外的纯化步骤。该方法所存在的缺点妨碍了它以工业规模进行使用，并且需要进 行改善以减少成本，产生较少的废物并改善合成收率，并允许使用更 容易管理的试剂。专利技术描述本专利技术的第一个方面是提供可工业化的获得合成中间体(n)的方 法，其中该中间体可以用于制备缬沙坦，并能够以高收率得到中间体 并不会外消旋化。本专利技术的第二个方面是提供一种以较少合成步骤得到合成中间体 (II)的方法。定义术语"处理"是指当反应完成时进行的分离和/或纯化的工作。这 包括例如在含水介质中提取或沉淀。术语"一锅"是指在不分离各自的中间体的情况下进行的一系列 连续反应。专利技术详述本专利技术的目的是提供一种获得式(II)的中间体的新方法，能够以 高收率获得该中间体而不会外消旋化，不含杂质并且没有安全和环境 方面的问题。有利地，与本申请以前的技术状况所述的方法不同，根据本专利技术的第一和第二个方面，所提供的式(n)的中间体不含杂质。根据本专利技术的第一个方面，获得用于合成缬沙坦的式(n)的中间 体的方法，其特征在于，它包含下列步骤a)通过L-缬氨酸(IV)的盐与有机或无机碱和极性溶剂或水进行 式(VII)化合物的醛基的亚胺化其中X是卤素或-0S02R，其中R是CF"甲苯基、甲基或F; 得到亚胺形式的化合物或式(VIII)的Schiff碱<formula>formula see original document page 9</formula>其中X具有上述定义的含义并且B+是质子化形式的有机碱或碱性阳离子。b)还原式(VIII)的化合物的亚胺基，随后酸化，得到式(VI)的化c)用戊酰氯进行式(VI)化合物的N-酰化，得到式(II)的化合物:<formula>formula see original document page 9</formula>有利地，在合成中间体(VI)的制备中，根据本专利技术的方法不使用 缬氨酸部分的羧酸基的保护基。这对于理解该方法的原子效率是有利 的，即，掺入到所需产品中的各个起始试剂的原子的比例是最适当的， 这种转变极大地减少了要处理的残基量。下面的方案II显示了各步骤的完整顺序合物:ESQ醒A II<formula>formula see original document page 10</formula>根据步骤a)，根据本专利技术的第一个方面，获得式(VIII)的中间体:其中X是卤素或-0S02R，其中R是CF"甲苯基、曱基或F，和8+是质子化形式的有机碱或碱性阳离子，包括用与有机或无机碱形成的 L-缬氨酸盐在取代的苯甲醛(VII)位置上进行亚胺化反应。在有机或无机碱存在下，将L-缬氨酸和与L-缬氨酸和极性溶剂或 水等摩尔比的4-取代苯甲醛(VII)混合，温度为Or到溶剂的沸腾温 度，优选IO'C到35° C。可以使用取代的胺-型有机碱，例如三乙胺、三烷基胺、二异丙基乙胺(DIPEA)或金属醇化物或金属氢氧化物，以形成含有碱金属的L-缬氨酸的盐。可以在反应介质中在原位制备L-缬氨酸的碱金属盐，包括在曱醇 和任选的水的溶液加入碱例如氢氧化物和醇化物，例如氢氧化钠、氢 氧化钾、甲醇钠或乙醇钠。也可以独立地制备钠盐，包括向L-缬氨酸 的不含水的极性溶剂例如无水曱醇溶液中加入元素态的金属，例如金 属钠。反应的溶剂也可以选自水或质子化极性溶剂。优选地，该质子化 极性溶剂是醇，例如甲醇、乙醇、2-丙醇，但更优选曱醇。可替代地，为了促进式(VIII)的亚胺化合物的形成，可以使用该 方法来从介质中除去水，例如通过使用分子篩或共沸蒸馏，在该情况 中，在得到(VIII)的反应中使用极性溶剂。可以通过蒸发溶剂来分离亚胺或Schiff碱(vin)。下面，根据本专利技术的第一个方面的步骤b),将中间体(vni)置于 还原条件下，以得到化合物(vi)。优选地，该反应是在醇介质中进本文档来自技高网...
【技术保护点】
获得用于合成缬沙坦的式（Ⅱ）的合成中间体的方法，其特征在于，它包括＊＊＊Ⅱａ）通过Ｌ－缬氨酸（Ⅳ）与有机或无机碱的盐和极性溶剂或水进行式（Ⅶ）化合物的醛基的亚胺化：＊＊＊其中：Ｘ是卤素或－ＯＳＯ↓［２］Ｒ，其中Ｒ是ＣＦ↓［３］、甲苯基、甲基或Ｆ；得到亚胺形式的化合物或式（Ⅷ）的Ｓｃｈｉｆｆ碱：＊＊＊Ⅷ其中：Ｘ具有上述定义的含义并且Ｂ↑［＋］是质子化形式的有机碱或碱性阳离子；ｂ）还原式（Ⅷ）的化合物的亚胺基，随后酸化，得到式（Ⅵ）的化合物：＊＊＊Ⅵｃ）用戊酰氯进行式（Ⅵ）化合物的Ｎ－酰化，得到式（Ⅱ）的化合物：＊＊＊Ⅱ。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：P达马瑟斯巴卓安，J胡盖特克罗泰特，
申请(专利权)人：银科有限公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。