黄体酮释放激素－甲氨蝶呤化合物及其在药学上的用途制造技术

甲氨蝶呤（ＭＴＸ）与黄体酮释放激素经过改造后的六肽ＡＪ－４１，以化学方法在ＭＴＸ的α位羧基相连形成化合物，其可用于制备抗肿瘤药物，这类新的ＭＴＸ化合物表现出高于ＭＴＸ的抗肿瘤细胞活性，并具有一定靶向性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于黄体酮释放激素甲氨蝶呤化合物及其在药学上的用途，具体为将黄体 酮释放激素(简写LH-RH)与抗肿瘤药物甲氨蝶呤(简写MTX)用化学方法结合，合成得到 新的MTX化合物，及其在药学上的用途。
技术介绍
目前化疗仍然是临床上治疗肿瘤的主要途径之一。但大多数化疗药物由于无选 择性，毒副作用大，体内代谢快，药效低等缺点而使其临床应用受到限制。解决以上问题的 有效方法之一是选择一种好的药物载体，既能保护药物免遭破坏，又能将药物靶向运送到 肿瘤部位。小片段肽的低毒性、靶向性、无免疫原性、良好的生物相容性以及本身的治疗 作用等特点。另外，某些肿瘤细胞表面高表达肽类受体的发现，使得一些短肽可以作为导 向物，以配体-受体特异性结合的方式应用于靶向药物递送系统(Target drug delivery system, TDDS)。甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)是临床常用的抗恶性肿瘤药物，为二氢叶酸还原 酶抑制剂。临床主要应用于儿童急性淋巴性白血病，也可用于乳腺癌、膀胱癌、睾丸癌、头颈 部肿瘤等。但其不良反应严重，主要为骨髓和胃肠道毒性。黄体酮释放激素(luteinizing hormone-releasing hormone, LH-RH)是机体内重要的一类生物活性物质，为下丘脑神经元 合成，经其神经末梢分泌到垂体门脉循环的一种十肽，它能与LH-RH受体特异性结合，以配 体-受体的方式发挥作用。乳腺癌、卵巢上皮癌、前列腺癌、子宫内膜癌、肺癌、胰腺癌、肾 癌、黑色素瘤、淋巴瘤等肿瘤细胞表面中存在一定数量的LH-RH受体。以黄体酮释放激素 (luteinizing hormone-releasing hormone,LH-RH)改造后的六妝AJ-41 (Ac-Ser-Tyr-D-L ys-Arg-Leu-Pro-NH-Et)作为受体介导靶向药物递送系统的靶头与MTX结合形成复合物LH -RH-MTX ，用于表达有相应受体的肿瘤获得 靶向治疗，以减少药物的毒副作用，增加药物的选择性，提高肿瘤治疗指数，从而减少肿瘤 患者的副作用，提高耐受性。
技术实现思路
本专利技术要解决的问题是研究MTX和黄体酮释放激素改造后的六肽AJ-41用化学键 结合，形成具有MTX类似治疗作用，但疗效更好、副作用更小的MTX复合物，其通过体内配 体_受体的方式作用，转运MTX到肿瘤细胞内发挥抗肿瘤作用。为解决上述问题，本专利技术提供下述技术方案。下述结构式(I)化合物权利要求下述结构式(I)化合物其中Ac Ser Tyr D Lys Arg Leu Pro NH Et是黄体酮释放激素经过改造后的六肽AJ 41，其中包含的氨基酸有丝氨酸、酪氨酸、赖氨酸、精氨酸、亮氨酸和脯氨酸。与甲氨蝶呤α位羧基相连的多肽不限于AJ 41，包括所有经黄体酮释放激素改造的且可与黄体酮释放激素受体特异性结合发挥作用的多肽。F2009101043431C0000011.tif2.权利要求1所述结构式(I)化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。3.本专利技术涉及将黄体酮释放激素经过改造后的六肽和抗肿瘤药物甲氨蝶呤(MTX)用 化学方法组合成一个分子，包括合成得到新的MTX复合物的方法，以及这种化合物所具有 的药理作用，这种新的MTX复合物用于需要MTX治疗且有LH-RH受体高表达的疾病，如如乳 腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌及前列腺癌等。4.本专利技术涉及的MTX化合物的合成方法以Nlt1-甲基-4-氨基-4-脱氧蝶酸(简称 ΑΡΑ)为原料，在苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鐺六氟磷酸盐(简称BOP)的 活化下，与谷氨酸-α-叔丁酯(简写为Glu-α-OtBu)形成中间产物，然后再与六肽AJ-41 连接得到最终产物，具体合成步骤分以下三步(a) Nlt1-甲基-4-氨基-4-脱氧蝶酸的活化； (b)谷氨酸-α-叔丁酯与活化后的Nlt1-甲基-4-氨基-4-脱氧蝶酸形成中间产物(简写 SMTX-a-OtBu) ；(C)MTX组合产物的合成，这步是(b)产物与六肽AJ-41 (简写为 LH-RH)的连接，从而完成目标产物(简写LH-RH-MTX)的合成。本专利技术所涉及的新MTX化合 物的合成不限于以上的合成策略，也可以按其他方式合成目标产物。全文摘要甲氨蝶呤(MTX)与黄体酮释放激素经过改造后的六肽AJ-41，以化学方法在MTX的α位羧基相连形成化合物，其可用于制备抗肿瘤药物，这类新的MTX化合物表现出高于MTX的抗肿瘤细胞活性，并具有一定靶向性。文档编号C07K7/23GK101955515SQ20091010434公开日2011年1月26日 申请日期2009年7月15日 优先权日2009年7月15日专利技术者吴学萍, 吴镁春, 孙艳, 曾理, 王驰, 赵 怡 申请人:重庆医科大学本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述结构式（Ⅰ）化合物　　＊＊＊　（Ⅰ）　　其中：　　Ａｃ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｐｒｏ－ＮＨ－Ｅｔ是黄体酮释放激素经过改造后的六肽ＡＪ－４１，其中包含的氨基酸有：丝氨酸、酪氨酸、赖氨酸、精氨酸、亮氨酸和脯氨酸。与甲氨蝶呤α位羧基相连的多肽不限于ＡＪ－４１，包括所有经黄体酮释放激素改造的且可与黄体酮释放激素受体特异性结合发挥作用的多肽。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王驰，孙艳，吴学萍，曾理，吴镁春，赵怡，
申请(专利权)人：重庆医科大学，
类型：发明
国别省市：85[中国|重庆]