本发明专利技术提供无定形形式的化合物PAC-1，包含该无定形形式的化合物PAC-1的口服药物组合物，以及该无定形形式的化合物PAC-1在制备口服药物组合物中的用途。根据本发明专利技术，无定形形式的PAC-1显示出明显低于PAC-1晶体的神经毒性，因此更适合开发成药物来治疗例如肿瘤、特别是转移性肿瘤等疾病。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学
，具体涉及ZYS-1（无定形形式的PAC-1）的制备方法、以及包含它的药物组合物及其制药用途。技术背景肿瘤是危害人类健康头号杀手，其中恶性肿瘤死亡率位居全部死亡疾病之首。二十世纪中叶以来，人类在肿瘤防治方面投入大量的人力和物力，但其危害仍未能得到有效的控制，其发病率和死亡率仍呈逐年上升趋势。目前肿瘤治疗的三大手段是化疗、放疗及手术治疗，其中化疗是主要手段。随着抗肿瘤药物的不断开发和合理应用，化疗在恶性肿瘤的治疗中占有越来越重要的地位，并呈现从姑息性治疗向根治性治疗的发展趋势。目前常用的抗肿瘤药包括细胞毒类药物、激素药、分子靶向治疗药、生物反应调节剂、肿瘤分化诱导剂、肿瘤血管生成抑制剂以及辅助治疗肿瘤的药物等。其中最常见的是细胞毒类药物，但它在具备高效的同时，也存在毒副反应大、缺乏选择性等缺点。近年来，随着对肿瘤特性和本质的研究深入，抗肿瘤药物治疗正从传统的细胞毒性药物治疗，向针对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗方向发展；抗肿瘤药物临床疗效评价指标也从以往的追求肿瘤瘤体的实质性缩小向延长患者的生存期和/或提高生存质量的转变。而PAC-1正是符合这一发展趋势的靶向型小分子抗肿瘤药物。PAC-1是美国伊利诺伊大学Quinn P.Peterson教授在对20000多种化合物进行体外筛选中，发现的第一个能够直接激活半胱天冬酶-3酶原（procaspasse-3）的小分子化合物，命名为PAC-1，化学名称是1-Piperazineacetic acid,4-(phenylmethyl)-2-[[2-hydroxy-3-(2-propen-1-yl)phenyl]methylene]，结构如式（I）。研究证明，PAC-1能够选择性诱导肿瘤细胞发生凋亡，且其诱导凋亡作用与细胞内的procaspasse-3水平呈正相关，而正常细胞的procaspasse-3含量较低，对其杀伤能力就较小，具备了较好的选择性。其作用机理经过研究，证明主要是通过螯合抑制锌离子，使procaspasse-3自体活化为caspase-3，诱导细胞凋亡(Quinn P,et al.,J Mol Biol,2009,388(1):144-158.；Peterson QP,et al.J Med Chem,2009,52(18):5721-5731.)，同时它对多种肿瘤细胞均具有诱导凋亡的作用，且与caspase-3酶原表达呈正相关(Roy S,et al.Proc Natl Acad Sci USA,2001,98(11):6132-6137.)。近期亦有研究显示，高浓度的PAC-1能够从内质网细胞凋亡途径诱导细胞凋亡，表现出独特细胞凋亡的作用特点(West DC,et al.Mol Pharm.2012,9(5):1425-1434)。中国专利公开CN101184491A及美国专利公开US2007/0049602A1向大众公开第一个直接激活procaspasse-3的小分子化合物PAC-1，并要求保护PAC-1、PAC-1衍生物文库化合物，包括具有ZZ式、ZZ2式、ZZ3式、ZZ4式的相关化合物及其合成方法；同时对其在癌细胞中选择性诱导细胞凋亡的方法、体外及细胞内直接筛选能修饰procaspasse-3分子的化合物的方法、鉴定或判断癌细胞对于半胱天冬蛋白酶酶原活化化合物处理的潜在敏感性的方法、一种通过鉴定候选癌症患者体内半胱天冬酶原的升高水平来筛选可适用于半胱天冬酶原活化剂治疗的所述候选者的方法进行了保护。国际专利WO2010/091382A1对PAC-1、无神经毒性化合物S-PAC-1及其类似物进行保护。目前文献报道的PAC-1均是晶体形式。而且，文献报道称已有的PAC-1的晶体形式具有较强的神经毒性（参见Q P.Peterson,D C.Hsu,C J.Novotny,et al.Discovery and Canine Preclinical Assessment of a Nontoxic Procaspase-3–Activating Compound，Cancer Res2010;70:7232-7241)，这导致PAC-1开发成药物的前景并不被人看好，例如，其发现者Quinn P.Peterson教授就已经转向了毒性低的PAC-1类似物S-PAC-1的开发。
技术实现思路
本专利技术人为解决PAC-1的神经毒性强、在作为药物的应用中受到限制的技术问题进行了深入研究，结果制备得到无定形形式的PAC-1，并发现与已有的PAC-1晶体相比，无定形形式的PAC-1的神经毒性显著降低，从而完成了本专利技术。即，本专利技术如下。1.下述式（I）表示的化合物PAC-1，其为无定形形式：2.一种口服药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1所述的化合物PAC-1，以及药学上可接受的载体。3.根据权利要求2所述的口服药物组合物，其为片剂、胶囊剂、滴丸剂或丸剂。4.根据权利要求2或3所述的口服药物组合物，其还包含PAC-1或其盐的晶体形式，且相对于PAC-1或其盐的晶体形式与PAC-1的无定形形式的总量，PAC-1的无定形形式的含量为10重量%以上，优选50重量%以上、更优选80重量%以上、更优选90重量%以上、更优选95重量%以上、更优选97重量%以上、更优选99重量%以上。5.根据权利要求2～4中任一项所述的口服药物组合物，其中，所述口服药物组合物用于肿瘤、优选转移性肿瘤的治疗。6.根据权利要求2～4中任一项所述的口服药物组合物，其中，所述口服药物组合物用于抑制肿瘤转移。7.权利要求1所述的化合物PAC-1的无定形形式在制备口服药物组合物中的用途。8.根据权利要求7所述的用途，其中，所述口服药物组合物用于肿瘤、优选转移性肿瘤的治疗。9.根据权利要求7所述的用途，其中，所述口服药物组合物用于抑制肿瘤转移。根据本专利技术，无定形形式的PAC-1显示出明显低于PAC-1晶体的神经毒性，因此更适合开发成药物来治疗例如肿瘤、特别是转移性肿瘤等疾病。附图说明图1.PAC-1及其类似物的化学结构。图2.PAC-1针晶与ZYS-1的显微镜照片对比。图3.PAC-1针晶与ZYS-1的扫描电镜照片对比。图4.PAC-1针晶与ZYS-1的X射线衍射结果对比。其中，图4a为PAC-1针晶的X射线衍射结果，图4b为ZYS-1的X射线衍射结果。图5.ZYS-1与PAC-本文档来自技高网...
【技术保护点】
下述式（I）表示的化合物PAC‑1，其为无定形形式：
【技术特征摘要】
1.下述式（I）表示的化合物PAC-1，其为无定形形式：
2.一种口服药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1所述的化合
物PAC-1，以及药学上可接受的载体。
3.根据权利要求2所述的口服药物组合物，其为片剂、胶囊剂、滴丸剂
或丸剂。
4.根据权利要求2或3所述的口服药物组合物，其还包含PAC-1或其盐的
晶体形式，且相对于PAC-1或其盐的晶体形式与PAC-1的无定形形式的总量，
PAC-1的无定形形式的含量为10重量%以上，优选50重量%以上、更优选80
重量%以上、更优选90重量%以上、更优选95重量%以上、更...
【专利技术属性】
技术研发人员：王智民，刘晓谦，游云，高慧敏，刘菊妍，
申请(专利权)人：王智民，
类型：发明
国别省市：北京;11
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