The invention belongs to the field of medicine, in particular to a type (I) benzene sulfonamide compound structure or pharmaceutically acceptable salt, its preparation method, as well as indoleamine 2, 3 dioxygenase (IDO1) inhibitors use 1. The experimental results show that the active compounds of the present invention has the inhibitory effect on IDO1, can effectively promote the proliferation of T cells, inhibit the initial differentiation of T cells into regulatory T cells, immune to reverse IDO1 mediated inhibition, can be used for treatment of diseases related to pathological features with IDO1 mediated kynurenine metabolic pathway the virus infection, including cancer, neurodegenerative diseases, cataract, organ transplantation, autoimmune disease and depression.
【技术实现步骤摘要】
苯磺酰胺类IDO1抑制剂、其制备方法及应用
本专利技术属于药物领域,具体涉及一种苯磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、以及它们作为吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)抑制剂的用途。技术背景色氨酸是人体细胞维持增殖和存活所必需的氨基酸,可用于蛋白质、烟酸和5-羟色胺的生物合成。色氨酸一般从食物中摄取,超过95%色氨酸沿犬尿酸途径代谢,余下的色氨酸在神经系统和肠道中转化5-羟色氨酸和5-羟色胺,或在松果体中合成褪黑素。吲哚胺2,3-双加氧酶1(indoleamine2,3-dioxygenase,IDO1)是人体肝脏外催化色氨酸沿犬尿氨酸途径代谢的限速酶。IDO1在多种组织(如肺、肾、脑、胎盘、胸腺)以及多种细胞(如巨噬细胞和树突状细胞)中表达。IDO1通过氧化裂解色氨酸降低机体微环境中色氨酸的浓度,并且产生犬尿氨酸、3-羟基犬尿氨酸、2-氨基-3-羟基苯甲酸、喹啉酸等一系列代谢产物。细胞因子如IFN-γ、TNF-α、IL-1β和IL-6可诱导IDO1上调表达(BernhardtR.ChemRev,1996,96(1):2841-2888)。大量的证据表明,IDO1不仅可以催化色氨酸氧化代谢,而且还对机体的固有免疫和适应性免疫具有重要的调节作用(MunnDH,etal.TrendsImmunol,2013,34(3):137-143)。IDO1主要是通过催化色氨酸代谢导致色氨酸耗竭及其代谢产物聚积来实现其对免疫系统的调控作用:一方面,色氨酸耗竭可通过激活GCN2通路诱导T细胞分裂周期滞留于G1期,从而抑制T细胞的增殖,同时还抑制初始CD4+T细 ...
【技术保护点】
通式(I)所示的苯磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐:
【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的苯磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐:其中:n代表0~8的整数;m代表0~4的整数;R1代表氢、氰基、硝基、羟基、卤素、氨基、乙酰胺基、三氟甲基或丙烯酰胺基;R2代表氢、卤素、氰基、羟基、硝基、C1-C8烷氧基或亚甲二氧基。2.根据权利要求2所述的苯磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:n代表0~4的整数;m代表0~4的整数;R1代表氰基、硝基、氨基、乙酰胺基或丙烯酰胺基;R2代表3-氟、4-氟、3-氯、4-氰基、3-甲氧基、4-甲氧基、3,4-二甲氧基或3,4-亚甲二氧基。3.根据权利要求1所述的苯磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于所述化合物选自:N-(4-(N-(4-氰苄基)胺磺酰基)苯基)乙酰胺;N-(4-(N-(3-氯苄基)胺磺酰基)苯基)乙酰胺;N-(4-(N-(4-甲氧基苄基)胺磺酰基)苯基)乙酰胺;N-(4-(N-(4-甲氧基苯基)胺磺酰基)苯基)乙酰胺;N-(4-(N-(4-氟苯基)胺磺酰基)苯基)乙酰胺;N-(4-(N-(3-甲氧基苯乙基)胺磺酰基)苯基)乙酰胺;N-(4-(N-(3,4-二甲氧基苯乙基)胺磺酰基)苯基)乙酰胺;N-(4-氰苄基)-3-硝基苯磺酰胺;N-(3-氯苄基)-3-硝基苯磺酰胺;N-(3-甲氧基苯乙基)-3-硝基苯磺酰胺;N-(4-甲氧基苄基)-3-硝基苯磺酰胺;N-(4-甲氧基苯基)-3-硝基苯磺酰胺;4-氰基-N-(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺;4-氰基-N-(3-氟苄基)苯磺酰胺;N-(苯并[d][1,3]二氧-5-亚甲基)-4-氰基苯磺酰胺;4-氰基-N-(3-甲氧基苯乙基)苯磺酰胺;4-氨基-N-(3-氯苄基)苯磺酰胺;4-氨基-N-(4-甲氧基苯基)苯磺酰胺;4-氨基-N-(4-氟苯基)苯磺酰胺;4-氨基-N-(4-甲氧基苄基)苯磺酰胺;4-氨基-N-(3-甲氧基苯乙基)苯磺酰胺;4-氨基-N-(3,4-二甲氧基苯乙基)苯磺酰胺;N-(4-(N-(3-氯苄基)胺磺酰基)苯基)丙烯酰胺;N-(4-(N-(4-甲氧基苯基)胺磺酰基)苯基)丙烯酰胺;N-(4-(N-(3,4-二甲氧基苯乙基)胺磺酰基)苯基)丙烯酰胺;N-(4-(N-(3-甲氧基苯乙基)胺磺酰基)苯基)丙烯酰胺。4.根据权利要求1所述的苯磺酰胺类化合物的制备方法,其特征在于:a)当R1为氰基、硝基或乙酰胺基时,通式(I)所示化合物的制备方法为:以不同取代的苯磺酰氯和胺类化合物发生缩合反应制得化合物1a-p;其合成路线如下:其中,n、m、R1和R2的定义如权利要求1所述;b)当R1为胺基时,通式(I)所示化合物的制备方法为:1b-g在浓盐酸作用下水解脱去乙酰基制得2a-f;其合成路线如下:其中,n、m、R1和R2的定义如权利要求1所述;c)当R1为丙烯酰胺基时,通式...
【专利技术属性】
技术研发人员:赖宜生,王芳,邹毅,徐强,郭文洁,王燕,孙其锐,李月珍,
申请(专利权)人:中国药科大学,南京大学,
类型:发明
国别省市:江苏,32
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