3-硝基-4-卤代苯磺酰胺可放大合成方法技术

一种3-硝基-4-卤代苯磺酰胺的合成方法，以4-卤代苯磺酰氯为原料进行硝化，制得3-硝基-4-卤代苯磺酰氯，再经氨解后制得3-硝基-4-卤代苯磺酰胺。本发明专利技术提供的合成方法改变了采用氯磺酸的合成路线，显著提高了生产的安全性，反应条件更温和，易于生产控制，使得该化合物的规模生产更易于实施和实现。

【技术实现步骤摘要】
3-硝基-4-卤代苯磺酰胺可放大合成方法
本专利技术涉及一种取代的苯磺酰胺合成方法，尤其涉及一种3-硝基-4-卤代苯磺酰胺的合成方法，使得对该种化合物的合成更安全，实现规模化。
技术介绍
3-硝基-4-卤素苯磺酰胺系列化合物是广谱抗凋亡Bcl-2家族蛋白质小分子抑制剂(BioorganicandMedicinalChemistryLetters,2012,22(1),39-44，JournalofMedicinalChemistry,2006,49(3),1165-1181，以及US2002/55631A1)的重要中间体。该化合物通过卤代硝基苯与氯磺酸反应，再经还原制得，需要使用大量的氯磺酸，该试剂属于剧毒品，给产品的安全生产带来隐患。大规模生产中，生产废液的后处理亦花费巨大，亦会对环境造成不利影响。就一般的认识，磺酰氯基对苯环具有钝化作用，尤其是苯环还同时具有卤素取代，其硝化过程显得尤其困难，也未有相关的资料报道。因此，难以采用卤代苯磺酰氯为原料进行硝化，进而制得硝基化的卤代苯磺酰氯。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于提供一种3-硝基-4-卤代苯磺酰胺的合成方法，避免使用氯磺酸，提高化合物制取的安全性。本专利技术的另一个目的在于提供一种3-硝基-4-卤代苯磺酰胺的合成方法，实现化合物的规模化合成，显著降低对环境的不良影响。本专利技术的又一个目的在于提供一种3-硝基-4-卤代苯磺酰胺的合成方法，实现化合物的规模化合成，有效降低产品的生产成本。本专利技术提供的一种3-硝基-4-卤代苯磺酰胺的合成方法，包括如下步骤：以4-卤代苯磺酰氯为原料进行硝化，制得3-硝基-4-卤代苯磺酰氯，再经氨解后制得3-硝基-4-卤代苯磺酰胺。适宜的硝化条件如：先加入浓硫酸(1V～10V/g)，然后加入发烟硝酸(0.95～1.5eq.)，于20℃～100℃过夜制得3-硝基-4-卤代苯磺酰氯。本领域技术人员所熟悉的，还可采用其它的试剂组合实现硝化，如：但不仅限于NaNO3/浓H2SO4、KNO3/浓H2SO4、浓硝酸/三氟乙酸、浓硝酸/醋酸、浓硝酸/二氯甲烷、浓硝酸/二氯乙烷和浓硝酸/氯仿等。氨解即向反应物加入氨水，并适当的加入溶剂，如：但不仅限于水和异丙醇等。氨解后，还应加入适当的酸将反应液的pH调至1-2。4-卤代苯磺酰氯选自于4-氟代苯磺酰氯、4-氯代苯磺酰氯、4-溴代苯磺酰氯和4-碘代苯磺酰氯之一种或几种。本专利技术技术方案实现的有益效果：本专利技术提供的3-硝基-4-卤代苯磺酰胺的合成方法，以4-卤代苯磺酰氯为原料经硝化和氨解制取，改变了采用氯磺酸的合成路线，显著提高了生产的安全性，使得该化合物的规模生产更易于实施和实现。本专利技术提供的3-硝基-4-卤代苯磺酰胺的合成方法，反应条件更温和，易于生产控制，所产生的废料少，对环境的不良影响显著降低，生产成本亦得以有效控制。具体实施方式以下详细描述本专利技术的技术方案。本专利技术实施例仅用以说明本专利技术的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本专利技术进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对专利技术的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本专利技术技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本专利技术的权利要求范围中。实施例13-硝基-4-氟代苯磺酰氨的制取第一步：在1L反应容器中加入4-氟代苯磺酰氯180g(0.925mol，1eq)，以及浓硫酸540mL(3V/g)，搅拌，升至30℃，滴加发烟硝酸61g(0.925mol，1eq)，保持温度在65℃以下。加完后，56℃搅拌过夜，制得3-硝基-4-氟代苯磺酰氯(1H-NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ7.64(1H,t,C-H),8.34-8.39(1H,m,C-H),8.80(1H,dd,C-H)；GC97％；EI:239)。第二步：在5L反应容器中加入氨水1580mL，异丙醇1L和水1.5L，搅拌，降温至-40℃，再滴加3-硝基-4-氟代苯磺酰氯，保持温度在-20℃以下。滴加完后，pH值为8，保温搅拌半小时，再滴加HCl30ml，保持温度在-20℃以下，调pH＝1-2。去除异丙醇，再加水1L，打浆过滤，干燥后的140g3-硝基-4-氟代苯磺酰氨(1H-NMR(300MHz,d6-DMSO,ppm):δ7.71(2H,m,N-H),7.78(1H,t,C-H),8.17-8.19(1H,m,C-H),8.51(1H,d,C-H)；ESI-:219.3)，总收率：68％，LC≥99％，m.p.135℃～144℃。实施例23-硝基-4-氯代苯磺酰氨的制取1L三口瓶中加入500mL浓H2SO4，对氯苯磺酰氯190g(0.9mol，1eq)升温至30℃，滴加发烟硝酸56.7g(0.9mol，1eq)保持温度在60℃以下，加完后内温55℃搅拌过夜，TLC(PE/EA＝10/1)检测反应完，冷却倒入冰水中，加入DCM萃取，干燥，过滤，浓缩得3-硝基-4-氯代苯磺酰氯(1H-NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.09(2H,s,C-H),8.50(1H,m,C-H))，白色晶体163g，收率71％。1L三口瓶中加入350mL水，250mL异丙醇，47g氨水(0.69mol，3eq)，搅拌降温至-40℃，滴加溶于100ml的3-硝基-4-氯苯磺酰氯58g(0.23mol，1eq)，保持T<-20℃，滴完后保温0.5h，TLC检测(PE/EA＝5/1)无原料，滴加盐酸调节pH＝1-2，保持T<-20℃，调节完后恢复室温，旋去大部分异丙醇，过滤，滤饼水洗，EA溶解滤饼，干燥，过滤，旋干得3-硝基-4-氯代苯磺酰氨(1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm):δ7.77(2H,m,N-H),8.03(1H,d,C-H),8.09(1H,d,C-H),8.47(1H,s,C-H)；ESI-:235.2)，浅黄色晶体36g，收率66％，LC＝99.7％,m.p.177℃～179℃。实施例33-硝基-4-溴代苯磺酰氨的制取在1L三口瓶中加入浓硫酸500mL(3V/g)和4-溴苯磺酰氯200g(0.783mol，1.0eq)，滴加发烟硝酸52g(0.784mol，1.0eq)，60度反应2小时，TLC(PE:EA＝5:1)原料反应完全，降温，倒入2L冰水中，DCM萃取，干燥，旋至小体积，加入石油醚，冷却析晶，过滤，石油醚淋洗，得3-硝基-4-溴代苯磺酰氯(1H-NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.09(2H,s,C-H),8.50(1H,m,C-H))，黄色固体225g，收率：95.7％。在2L三口瓶中加入异丙醇500mL，氨水100mL，水500mL，-20度下滴加上述产物79g(0.264mol，1.0eq)溶于100mlDCM，滴完搅拌1小时，TLC(PE:EA＝1:1)原料反应完全，再滴加稀盐酸至pH＝1，旋去异丙醇，加水1L，过滤，滤饼柱层析，旋干得3-硝基-4-溴代苯磺酰氨(1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm):δ8.38(1H,s,C-H),8.14(1H,d,C-H),7.95(1H,d,C-H),7.71(2H,m,N-H)；ESI-:279.1,281.1)，黄色固体47.5g，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种3‑硝基‑4‑卤代苯磺酰胺的合成方法，包括如下步骤：以4‑卤代苯磺酰氯为原料进行硝化，制得3‑硝基‑4‑卤代苯磺酰氯，再经氨解后制得3‑硝基‑4‑卤代苯磺酰胺。

【技术特征摘要】
1.一种3-硝基-4-卤代苯磺酰胺的合成方法，包括如下步骤：以4-卤代苯磺酰氯为原料进行硝化，制得3-硝基-4-卤代苯磺酰氯，再经氨解后制得3-硝基-4-卤代苯磺酰胺。2.根据权利要求1所述的3-硝基-4-卤代苯磺酰胺的合成方法，其特征在于所述的4-卤代苯磺酰氯选自于4-氟代苯磺酰氯、4-氯代苯磺酰氯、4-溴代苯磺酰氯和4-碘代苯磺酰氯之一种或几种。3.根据权利要求1所述的3-硝基-4-卤代苯磺酰胺的合成方法，其特征在于所述的硝化先加入浓硫酸，再加入发烟硝酸。...

【专利技术属性】
技术研发人员：梅开，卢亚兵，吴勇，
申请(专利权)人：韶远科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31