RORγ调节剂制造技术

本发明专利技术涉及式I的化合物：其中：A11–A14分别是N或CR11、CR12、CR13、CR14，条件是四个A位中不超过2个可同时为N；R1是C(1‑6)烷基、C(3‑6)环烷基、C(3‑6)环烷基C(1‑3)烷基、(二)C(1‑6)烷基氨基、(二)C(3‑6)环烷基氨基或(二)(C(3‑6)环烷基C(1‑3)烷基)氨基，其中烷基的所有碳原子任选地被一个或多个F取代且环烷基的所有碳原子任选地被一个或多个F或甲基取代；R2和R3独立地是H、F、甲基、乙基、羟基、甲氧基或者R2和R3一起为羰基，若存在的话，所有烷基任选地被一个或多个F取代；R4是H或C(1‑6)烷基；R5是H、羟基乙基、甲氧基乙基、C(1‑6)烷基、C(6‑10)芳基、C(6‑10)芳基C(1‑3)烷基、C(1‑9)杂芳基、C(1‑9)杂芳基C(1‑3)烷基、C(3‑6)环烷基、C(3‑6)环烷基C(1‑3)烷基、C(2‑5)杂环烷基或C(2‑5)杂环烷基C(1‑3)烷基，所有基团任选地被一个或多个F、Cl、C(1‑2)烷基、C(1‑2)烷氧基或氰基取代；具有R1的磺酰基是由R7、R8或R9中的一个所表示；其余R6‑R14独立地是H、卤素、C(1‑3)烷氧基、(二)C(1‑3)烷基氨基或C(1‑6)烷基，所有烷基任选地被一个或多个F取代；且R15和R16独立地是H、C(1‑6)烷基、C(3‑6)环烷基、C(3‑6)环烷基C(1‑3)烷基、C(6‑10)芳基、C(6‑10)芳基C(1‑3)烷基、C(1‑9)杂芳基、C(1‑9)杂芳基C(1‑3)烷基、C(2‑5)杂环烷基或C(2‑5)杂环烷基C(1‑3)烷基，所有基团任选地被一个或多个F、Cl、C(1‑2)烷基、C(1‑2)烷氧基或氰基取代。所述化合物可用作RORγ抑制剂并用于治疗RORγ介导的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及RORγ调节剂、包含其的药物组合物以及所述化合物用于治疗RORγ介导的疾病或病症，具体为自身免疫疾病和炎性疾病的用途。T辅助(TH)细胞因其协调防御特定病原体而在适应性免疫系统中发挥关键作用。TH细胞谱系中产生白介素17(IL-17)的TH17细胞直接涉及众多自身免疫性和和炎性疾病的病理学，所述疾病包括但不限于银屑病、多发性硬化、类风湿性关节炎、克罗恩病、哮喘、慢性阻塞性肺病和肠易激综合征(Harrington等，Nature Immunology 6，1123-1132，2005；Park等，Nature Immunology 6，1133-1141，2005；Weaver等，Annual Reviews Immunology 25，821-852，2007；Littman等，Cell 140，845-858，2010)。白介素17和白介素23(IL-23)是TH17生物学中的两种关键细胞因子。IL-17由TH17细胞分泌并为组织炎症的一种有效诱导物；IL-23经由IL-23受体(IL-23R)显示为TH17细胞类型增殖的放大和稳定化中的关键参与者(Cua等，Nature 421，744-748，2003；Aggarwal等，J Biol Chem 278，1910-1914，2003)。这些发现突显了靶向IL-17/IL-23轴的治疗潜力。维甲酸受体相关性孤儿受体γt(RORγt)不但充当TH17细胞发育的主调节因子(Ivanov等，Cell 126，1121-1133，2006)，还充当非TH17IL-17产生细胞例如γδT细胞中的关键组件。ROR基因家族为核激素受体超家族的一部分，并由三个成员(RORα、RORβ和RORγ)组成。各基因在不同亚型中表达，主要区别在于其N末端序列(Jetten，Nuclear Receptor Signaling 7，e003，2009)。已鉴定了RORγ的两种亚型：RORγ1和RORγ2(还称作RORγt)。术语RORγ在本文中用于描述RORγ1和/或RORγ2二者。RORγt的缺陷或抑制导致例如IL-17和IL-23R基因表达水平的降低以及实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠模型中疾病评分的改善，这突显了RORγt在IL-17/IL-23介导的致病反应中的关键作用(Ivanov等，Cell 126，1121-1133，2006；Solt等，Nature 472，491-494，2011)。考虑到RORγ在免疫和炎性病变中的重要作用，期望制备RORγ调节
剂(如例如WO2011115892A1、WO2013029338A1和WO2013171729A2中所述)，其可用于治疗RORγ介导的疾病。本专利技术提供了所述新型RORγ调节化合物。本专利技术涉及式I的新化合物或其药用盐间位或对位(式I)其中A11–A14分别是N或CR11、CR12、CR13、CR14，条件是四个A位中不超过2个可同时为N；R1是C(1-6)烷基、C(3-6)环烷基、C(3-6)环烷基C(1-3)烷基、(二)C(1-6)烷基氨基、(二)C(3-6)环烷基氨基或(二)(C(3-6)环烷基C(1-3)烷基)氨基，其中烷基的所有碳原子任选地被一个或多个F取代且环烷基的所有碳原子任选地被一个或多个F或甲基取代；R2和R3独立地是H、F、甲基、乙基、羟基、甲氧基或者R2和R3一起为羰基，若存在的话，所有烷基任选地被一个或多个F取代；R4是H或C(1-6)烷基；R5是H、羟基乙基、甲氧基乙基、C(1-6)烷基、C(6-10)芳基、C(6-10)芳基C(1-3)烷基、C(1-9)杂芳基、C(1-9)杂芳基C(1-3)烷基、C(3-6)环烷基、C(3-6)环烷基C(1-3)烷基、C(2-5)杂环烷基或C(2-5)杂环烷基C(1-3)烷基，所有基团任选地被一个或多个F、Cl、C(1-2)烷基、C(1-2)烷氧基或氰基取代；具有R1的磺酰基是由R7、R8或R9中的一个所表示；其余R6-R14独立地是H、卤素、C(1-3)烷氧基、(二)C(1-3)烷基氨基或C(1-6)烷基，所有烷基任选地被一个或多个F取代；且R15和R16独立地是H、C(1-6)烷基、C(3-6)环烷基、C(3-6)环烷基C(1-3)烷基、C(6-10)芳基、C(6-10)芳基C(1-3)烷基、C(1-9)杂芳基、C(1-9)杂芳基C(1-3)烷基、C(2-5)杂环烷基或C(2-5)杂环烷基C(1-3)烷基，所有基团任选地被一个或多个F、Cl、C(1-2)烷基、C(1-2)烷氧基或氰基取代。如本文所使用的术语C(1-6)烷基是指具有1-6个碳原子的支化或非支化的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、正戊基和正己基。所有碳原子可任选地被一个或多个卤素取代。如本文所使用的术语C(1-4)烷基是指具有1-4个碳原子的烷基，即甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基，仲丁基或叔丁基。所有碳原子可任选地被一个或多个卤素取代。如本文所使用的术语C(1-3)烷是指具有1-3个碳原子的烷基，即甲基、乙基、丙基或异丙基。所有碳原子可任选地被一个或多个卤素取代。如本文所使用的术语C(1-2)烷基是指具有1-2个碳原子的烷基，即甲基或乙基。所有碳原子可任选地被一个或多个卤素取代。如本文所使用的术语C(6-10)芳基是指具有6-10个碳原子的芳族烃基，例如苯基或萘基。优选的芳族烃基是苯基。所有碳原子可任选地被一个或多个卤素取代。如本文所使用的术语C(6-10)芳基C(1-3)烷基是指连接至C(1-3)烷基的C(6-10)芳基，两者均具有如前所定义的相同含义。如本文所使用的术语C(6)芳基是指具有6个碳原子的芳族烃基，即苯基。所有碳原子可任选地被一个或多个卤素取代。如本文所使用的术语C(6)芳基C(1-3)烷基是指连接至C(1-3)烷基的C(6)芳基，两者均具有如前所定义的相同含义。如本文所使用的术语杂原子是指氮、硫或氧原子。如本文所使用的术语C(1-9)杂芳基是指具有1-9个碳原子和1-4个杂原子的芳族基团，其可通过氮原子(若可行)或碳原子连接。实例包括咪唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡唑基、异噁唑基、四唑基和喹啉基。所有碳原子可任选地被一个或多个卤素或甲基取代。如本文所使用的术语C(1-9)杂芳基C(1-3)烷基是指连接至C(1-3)烷基的C(1-9)杂芳基，两者均具有如前所定义的相同含义。如本文所使用的术语C(3-6)环烷基是指具有3-6个碳原子的饱和环烃，即环丙基、环丁基、环戊基或环己基。所有碳原子可任选地被一个或多个卤素或甲基取代。如本文所使用的术语C(3-5)环烷基是指具有3-5个碳原子的饱和环烃，即环丙基、环丁基或环戊基。所有碳原子可任选地被一个或多个卤素或甲基取代。如本文所使用的术语C(3-4)环烷基是指具有3-4个碳原子的饱和环烃，即环丙基或环丁基。所有碳原子可任选地被一个或多个卤素或甲基取代。如本文所使用的术语C(3-6)环烷基C(1-3)烷基是指连接至C(1-3)烷基的C(3-6)环烷基，两者均具有如前所定义的相同含义。一个实例是环丙基甲基。如本文所使用的术语C(3-5)环烷基C(1-3)烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物或其药用盐其中A11–A14分别是N或CR11、CR12、CR13、CR14，条件是四个A位中不超过2个可同时为N；R1是C(1‑6)烷基、C(3‑6)环烷基、C(3‑6)环烷基C(1‑3)烷基、(二)C(1‑6)烷基氨基、(二)C(3‑6)环烷基氨基或(二)(C(3‑6)环烷基C(1‑3)烷基)氨基，其中烷基的所有碳原子任选地被一个或多个F取代且环烷基的所有碳原子任选地被一个或多个F或甲基取代；R2和R3独立地是H、F、甲基、乙基、羟基、甲氧基或者R2和R3一起为羰基，若存在的话，所有烷基任选地被一个或多个F取代；R4是H或C(1‑6)烷基；R5是H、羟基乙基、甲氧基乙基、C(1‑6)烷基、C(6‑10)芳基、C(6‑10)芳基C(1‑3)烷基、C(1‑9)杂芳基、C(1‑9)杂芳基C(1‑3)烷基、C(3‑6)环烷基、C(3‑6)环烷基C(1‑3)烷基、C(2‑5)杂环烷基或C(2‑5)杂环烷基C(1‑3)烷基，所有基团任选地被一个或多个F、Cl、C(1‑2)烷基、C(1‑2)烷氧基或氰基取代；具有R1的磺酰基是由R7、R8或R9中的一个所表示；其余R6‑R14独立地是H、卤素、C(1‑3)烷氧基、(二)C(1‑3)烷基氨基或C(1‑6)烷基，所有烷基任选地被一个或多个F取代；且R15和R16独立地是H、C(1‑6)烷基、C(3‑6)环烷基、C(3‑6)环烷基C(1‑3)烷基、C(6‑10)芳基、C(6‑10)芳基C(1‑3)烷基、C(1‑9)杂芳基、C(1‑9)杂芳基C(1‑3)烷基、C(2‑5)杂环烷基或C(2‑5)杂环烷基C(1‑3)烷基，所有基团任选地被一个或多个F、Cl、C(1‑2)烷基、C(1‑2)烷氧基或氰基取代。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.05 EP 13195813.4;2014.09.02 EP 14183274.11.式I的化合物或其药用盐其中A11–A14分别是N或CR11、CR12、CR13、CR14，条件是四个A位中不超过2个可同时为N；R1是C(1-6)烷基、C(3-6)环烷基、C(3-6)环烷基C(1-3)烷基、(二)C(1-6)烷基氨基、(二)C(3-6)环烷基氨基或(二)(C(3-6)环烷基C(1-3)烷基)氨基，其中烷基的所有碳原子任选地被一个或多个F取代且环烷基的所有碳原子任选地被一个或多个F或甲基取代；R2和R3独立地是H、F、甲基、乙基、羟基、甲氧基或者R2和R3一起为羰基，若存在的话，所有烷基任选地被一个或多个F取代；R4是H或C(1-6)烷基；R5是H、羟基乙基、甲氧基乙基、C(1-6)烷基、C(6-10)芳基、C(6-10)芳基C(1-3)烷基、C(1-9)杂芳基、C(1-9)杂芳基C(1-3)烷基、C(3-6)环烷基、C(3-6)环烷基C(1-3)烷基、C(2-5)杂环烷基或C(2-5)杂环烷基C(1-3)烷基，所有基团任选地被一个或多个F、Cl、C(1-2)烷基、C(1-2)烷氧基或氰基取代；具有R1的磺酰基是由R7、R8或R9中的一个所表示；其余R6-R14独立地是H、卤素、C(1-3)烷氧基、(二)C(1-3)烷基氨基或C(1-6)烷基，所有烷基任选地被一个或多个F取代；且R15和R16独立地是H、C(1-6)烷基、C(3-6)环烷基、C(3-6)环烷基C(1-3)烷基、C(6-10)芳基、C(6-10)芳基C(1-3)烷基、C(1-9)杂芳基、C(1-9)杂芳基C(1-3)烷基、C(2-5)杂环烷基或C(2-5)杂环烷基C(1-3)烷基，所有基团任选地被一个或多个F、Cl、C(1-2)烷基、C(1-2)烷氧基或氰基取代。2.根据权利要求1的所述化合物，其中R1是C(1-2)烷基、环丙基、C(3-4)环烷基C(1-3)烷基、甲基氨基或C(3-4)环烷基氨基。3.根据权利要求2的所述化合物，其中R1是乙基、环丙基氨基或环丙基甲基。4.根据权利要求3的所述化合物，其中R1是环丙基氨基或环丙基甲基。5.根据权利要求4的所述化合物，其中R1是环丙基甲基。6.根据权利要求1-5的所述化合物，其中R2和R3独立地是H、甲基或羟基。7.根据权利要求6的所述化合物，其中R2和R3独立地是H或甲基。8.根据权利要求1-7的所述化合物，其中R4是H或C(1-2)烷基。9.根据权利要求1-8的所述化合物，其中R5是H、羟基乙基、甲氧基乙基或C(1-6)烷基，所有烷基任选地被一个或多个F取代。10.根据权利要求9的所述化合物，其中R5是H或C(1-3)烷基。11.根据权利要求1-8的所述化合物，其中R5是C(6)芳基C(1-3)烷基或C(3-6)环烷基C(1-3)烷基。12.根据权利要求11的所述化合物，其中R5是苄基。13.根据权利要求1-12的所述化合物，其中R6-R10是H，条件是基团R7、R8或R9中的一个是具有R1的磺酰基。14.根据权利要求13的所述化合物，其中R8是具有R1的磺酰基。15.根据权利要求1-12的所述化合物，其中R8是具有R1的磺酰基，且其中R10是甲基，其余R6、R7和R9是H。16.根据权利要求1-15的所述化合物，其中所有A11-A14是碳。17.根据权利要求1-15的所述化合物，其中A11或A12是氮且其余A11-A14是碳。18.根据权利要求1-17的所述化合物，其中R11-R14独立地是H、卤素、甲基或甲氧基。19.根据权利要求18的所述化合物，其中R11-R14是H。20.根据权利要求1-19的所述化合物，其中R15是CF3且R16是H、C(1-6)烷基、C(3-6)环烷基或C(3-6)环烷基C(1-3)烷基。21.根据权利要求20的所述化合物，其中R15是CF3且R16是CF3、丙基、异丙基、2-甲基丙基、2,2-二甲基丙基、环丙基、环戊基或环己基甲基。22.根据权利要求21的所述化合物，其中R15和R16均是CF3。23.权利要求1的所述化合物，其选自：N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺；2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺；N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-(异丙基磺酰基)苯基)乙酰胺；N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-(丙基磺酰基)苯基)乙酰胺；2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)丙酰胺；N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)乙酰胺；N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-(N-异丙基氨磺酰基)苯基)乙酰胺；2-(4-(N-(环丙基甲基)氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺；2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺；2-(4-(N-乙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺；2-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺；2-(3-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺；2-(3-(N-乙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)
\t乙酰胺；2-(3-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺；2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)乙酰胺；2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-N-甲基乙酰胺；2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-乙基-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺；2-(3-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-N-甲基乙酰胺；N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(3-(N-甲基氨磺酰基)苯基)乙酰胺；2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(5-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-2-甲氧基苯基)乙酰胺；2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(5-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；N-(5-氯-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-2-甲氧基苯基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺；2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-2,6-二甲基苯基)乙酰胺；2-(3-(N-环丁基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺；2-(4-(N-环丁基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺；2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)乙酰胺；N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-2-(4-(异丁基磺酰基)苯基)乙酰胺；2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺；2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-3-甲基苯基)乙酰胺；2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺；2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)乙酰胺；2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-3-甲基苯基)乙酰胺；2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺；2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)乙酰胺；2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺；2-(3-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-3-甲基苯基)乙酰胺；2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺；2-(3-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(3-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺；2-(3-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)乙酰胺；2-(3-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-N-(2-氟-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺；2-(3-(N-(环丙基甲基)氨磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺；2-(4-(乙基磺酰基)-3-氟苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺；2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)-2-甲基苯基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·M·G·B·卡尔斯，S·B·内伯斯，
申请(专利权)人：领先制药CEL模型知识产权公司，
类型：发明
国别省市：荷兰;NL