含有吡啶基部分的非甾体类抗雄激素和选择性雄激素受体调节剂制造技术

具有该结构或其盐的化合物，用于治疗或降低患上雄激素依赖性疾病的风险，如前列腺癌、良性前列腺增生、多囊卵巢综合症、痤疮、多毛症、皮脂溢、雄性脱发、男性秃顶、肌肉萎缩和软弱、肌肉减少症、男性性腺机能减退、勃起功能障碍、女性性功能障碍和骨质疏松症。所述化合物与医药上可接受的稀释剂或载体一起配制，或相反制成任意医药剂型。还公开了与其它活性医药试剂的组合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新型的雄激素活性抑制剂，例如对雄激素受体具有拮抗活性的非甾体类化合物。更具体地，本专利技术涉及与雄激素受体的螺旋12相互作用的具有特定侧链(例如含有吡啶基部分)的特定非甾体类化合物，及其代谢物，该代谢物通过雄激素受体的其它机制，而未激活一些或所有雄激素敏感组织中该受体以阻止雄激素作用。本专利技术的一些化合物为选择性雄激素受体调节剂(Selective Androgen Receptor Modulators，SARMs)，其在一些组织(例如前列腺)中具有期望的拮抗活性，而在另一些组织(例如肌肉和性功能)中展现出期望的激动活性。
技术介绍
在特定的雄激素依赖性疾病的治疗中，重要的是大幅地降低或理想地清除雄激素诱导效应。为了这个目的，期望的是可以用“抗雄激素”阻止与雄激素受体的接近，因此阻止雄激素结合和激活那些受体，也减少了可以激活受体的雄激素的浓度。有可能的是，即使不存在雄激素，空闲的雄激素受体可能生物学地激活。因此，结合和阻止受体比仅抑制雄激素产生可以得到更好的治疗结果。抗雄激素在减缓和阻止雄激素依赖性疾病的进展中可能具有有益的治疗效果，例如对于通过雄激素受体或雄激素受体调节剂引发的或发展的疾病。期望的是用于治疗中减少雄激素受体激活的抗雄激素具有与雄激素受体良好的亲和力和在感兴趣的组织中缺少内在雄激素活性。前者指的是抗雄激素结合雄激素受体从而阻止雄激素接近受体的能力。后者指的是当抗雄激
素结合到受体上的效果。一些抗雄激素可以具有它们希望阻止的雄激素中不期望激活的内在雄激素活性(“激动活性”)。换句话说，具有不良的内在雄激素活性的抗雄激素可以成功结合雄激素受体，期望地阻止天然雄激素接近那些受体，然而其自身可能激活期望专一抗雄激素作用的组织中的受体，如与雄激素受体的拮抗剂/激动剂混合的化合物。已知的非甾体类抗雄激素(如氟他胺(flutamide)、康士德(casodex)和尼鲁米特(anondron))缺乏不良雄激素活性，但相比于甾体类抗雄激素(即将具有甾核的雄激素衍生物改进以提供抗雄激素活性)可能会有较低受体亲和力。然而甾体类抗雄激素被认为比非甾体类抗雄激素更经常地具有不良激动特性。最近，一些新型的具有长取代基和具有比上述非甾体类抗雄激素更好活性的非甾体类抗雄激素被描述(Tucker et al.，1988；Balog et al.，2004；Kinoyama et al.，2004；Kinoyama et al.，2005；Kinoyama et al.，2006；McGinleyand Koh，2007；Salvati et al.，2008；Zhou et al.，2009；Xiao et al.，2010；Duke IIIet al.，2011；Guo et al.，2011；Guo et al.，2012；Yang et al.，2013；Gryder et al.，2013)和公开(US 5,411,981，US 6,071,957，US 7,141,578，US 7,001,911，EP 0100 172，FR 2671348，FR 2693461，EP 002 892，EP 0 494 819，EP 0 578 516，EP 0 580 459，WO 95/18794，WO 96/19458，WO 97/00071，WO 97/19064，WO97/23464，WO 98/53826，JP 200288073A，WO 00/37430WO 01/16108，WO01/16133，WO 02/24702，WO 2004/099188，WO 2004/111012，WO2004/113309，WO 2005/040136，WO 2006/124118，WO 2007/005887，WO2007/127010，WO 2008/044033，WO 2008/124000，WO 2009/055053，WO2009/119880，WO 2010/143803，WO 2012/050868，WO 2012/143599，US2010/0331418，US 2012/0184580，US 2012/0251551，US 2013/0116258，US2013/0197009)。此外，非雄激素已经评论于Mohler et al.，2012，Liu et al.，2010，和Singh et al，2000。然而，对雄激素受体具有很高亲和力和缺乏不良激动特性的甾体类抗雄
激素已经公开于WO 2005/066194。这些化合物具有在18-位置上与螺旋12相互作用的特定侧链。类似地，对雄激素受体具有很高亲和力和缺乏不良激动特性的非甾体类抗雄激素已经公开于WO 2006/133567。此外，两个专利申请已经公开了一些化合物作为选择性雄激素受体调节剂(SARMs)。在17β-位置上具有4-甲基吡啶侧链(4-picolyl side-chain)的甾体类抗雄激素、雄激素和选择性雄激素受体调节剂(SARMs)公布于WO 2008/124922。抗雄激素EM-5854的生物学特性最近已经被报导(Gauthier et al.，2012)。因此本领域需要具有对雄激素受体具有高亲和力，同时本质上没有不良激动特性且对全身使用具有良好的非肠道或口服的生物利用度的非甾体类抗雄激素。我们已经合成了新系列的具有可以改变甾体骨架与雄激素受体相互作用的侧链的非甾体类抗雄激素。选择性雄激素受体调节剂(SARMs)是新型的化合物家族，在一些组织(例如前列腺)中具有期望的拮抗活性，然而在另一些组织(骨头或肌肉)中展现出无活性或期望的激动活性。其中一些已经报导于WO 02/00617，WO2005/120483，US 7,803,970，US 7,427,682，US 7,268,232，US 7,759,520。其中一些SARMs在临床试验中用于建造肌肉或促进骨头(美国GTx开发的Ostarine)、性腺机能减退、良性前列腺增生、骨质疏松和女性性功能障碍(美国Ligand开发的LGD 2226 2941)或年龄相关的下降(美国Bristol-MyersSquibb开发的BMS 564929)。此外，选择性雄激素受体调节剂已经评论于Zhang and Sui，2013，Zhang et al.，2009，Mohler et al.，2009，Jones 2009，和Chengalvala，et al.，2003(此处见参考文献)。一些其它的SARMs最近被描述(Nique et al.，2012a；Nique et al.，2012b；Nagata et al.，2012；Poutiainen et al.，2012；Varchi et al.，2012；Zhang et al.，2013；Cozzoli et al.，2013)和公开(WO2012/047617，WO 2012/143599，WO 2013/014627，WO 2013/055577，WO
2013/057372，WO 2013/128421，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，该化合物的公式为：其中，n为0‑6的整数；其中，m为0‑1的整数；其中，J和Y独立地为直接的键或选自由‑O‑、‑CO‑、‑CH2‑、‑S‑、‑SO‑、‑SO2‑、‑NH‑、‑CHR1‑、‑C(R1)2‑和‑NR1‑组成的组中；其中，Ra和Rb独立地选自由氢、卤素、‑OCH3、C1‑C3烷基、C2‑C3烯基、腈、三氟甲基、酰胺、胺和烷基砜组成的组中；其中，R1选自由氢、卤素和C1‑C3烷基组成的组中；其中，R2选自由氢、卤素、‑OCH3、‑SCH3、烷基亚砜、烷基砜、腈、‑NO2、C1‑C3烷基和三氟甲基组成的组中；其中，R3选自由卤素、腈、‑COCH3、‑SO2CH3和‑NO2组成的组中；其中，R4和R5独立地选自由氢、C1‑C6烷基、卤素、‑OCH3、‑SCH3、烷基亚砜、烷基砜、腈、‑NO2和三氟甲基组成的组中，或R4和R5一起构成环，该环选择性地具有选自由氮、氧和硫原子组成的组中的杂原子；其中，R6和R7独立地选自由氢和C1‑C6烷基组成的组中，或R6和R7一起构成环，该环选择性地具有选自由氮、氧和硫原子组成的组中的杂原子；其中，W选自由氧和硫组成的组中；其中，G1、G2、G3、G4和G5独立地选自由碳、次甲基、氮和氧化氮组成的组中，且环中最多含有两个氮或氧化氮；其中，G6、G7、G8、G9和G10独立地选自由碳、次甲基、氮和氧化氮组成的组中，且环中最少含有一个氮或氧化氮；并且其中，Y连接G1、G2或G4；或其医药上可接受的盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.19 US 61/918,133;2014.12.11 US 14/567,9701.一种化合物，该化合物的公式为：其中，n为0-6的整数；其中，m为0-1的整数；其中，J和Y独立地为直接的键或选自由-O-、-CO-、-CH2-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-CHR1-、-C(R1)2-和-NR1-组成的组中；其中，Ra和Rb独立地选自由氢、卤素、-OCH3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、腈、三氟甲基、酰胺、胺和烷基砜组成的组中；其中，R1选自由氢、卤素和C1-C3烷基组成的组中；其中，R2选自由氢、卤素、-OCH3、-SCH3、烷基亚砜、烷基砜、腈、-NO2、C1-C3烷基和三氟甲基组成的组中；其中，R3选自由卤素、腈、-COCH3、-SO2CH3和-NO2组成的组中；其中，R4和R5独立地选自由氢、C1-C6烷基、卤素、-OCH3、-SCH3、烷基亚砜、烷基砜、腈、-NO2和三氟甲基组成的组中，或R4和R5一起构成环，该环选择性地具有选自由氮、氧和硫原子组成的组中的杂原子；其中，R6和R7独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组中，或R6和R7一起构成环，该环选择性地具有选自由氮、氧和硫原子组成的组中的杂原子；其中，W选自由氧和硫组成的组中；其中，G1、G2、G3、G4和G5独立地选自由碳、次甲基、氮和氧化氮组成的组中，且环中最多含有两个氮或氧化氮；其中，G6、G7、G8、G9和G10独立地选自由碳、次甲基、氮和氧化氮组
\t成的组中，且环中最少含有一个氮或氧化氮；并且其中，Y连接G1、G2或G4；或其医药上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，该化合物具有如下公式：其中，Ra和Rb独立地选自由氢、卤素、-OCH3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、腈、三氟甲基、酰胺、胺和烷基砜组成的组中；其中，R1选自由氢、氟和甲基组成的组中；其中，R2选自由氢、卤素、-OCH3、-SCH3、烷基亚砜、烷基砜、腈、-NO2、C1-C3烷基和三氟甲基组成的组中；其中，W选自由氢和硫组成的组中；其中，G2和G3独立地选自由碳、次甲基、氮和氧化氮组成的组中，且环中最多含有两个氮或氧化氮；并且其中，G6和G7独立地选自由碳、次甲基、氮和氧化氮组成的组中，且环中最少含有一个氮或氧化氮；或其医药上可接受的盐。3.根据权利要求2所述的化合物，其中，所述化合物选自由或其医药上可接受的盐组成的组中。4.根据权利要求2所述的化合物，其中，所述化合物选自由或其医药上可接受的盐组成的组中。5.根据权利要求1所述的化合物，其中，m为0；n为3；J为氧；G1、G8和G10为碳或次甲基；Y为直接的键；J和Y为对位；且G6或G7或G9为氮或氧化氮。6.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物选自由或其医药上可接受的盐组成的组中。7.一种化合物，该化合物的公式为：其中，n为0-6的整数；其中，m为0-1的整数；其中，J独立地为直接的键或选自由-O-、-CO-、-CH2-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-CHR1-、-C(R1)2-和-NR1-组成的组中；其中，Ra和Rb独立地选自由氢、卤素、-OCH3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、腈、三氟甲基、酰胺、胺和烷基砜组成的组中；其中，R1选自由氢、卤素和C1-C3烷基组成的组中；其中，R2选自由氢、卤素、-OCH3、-SCH3、烷基亚砜、烷基砜、腈、-NO2、C1-C3烷基和三氟甲基组成的组中；其中，R3选自由卤素、腈、-COCH3、-SO2CH3和-NO2组成的组中；其中，R4和R5独立地选自由氢、C1-C6烷基、卤素、-OCH3、-SCH3、烷基亚砜、烷基砜、腈、-NO2和三氟甲基组成的组中，或R4和R5一起构成环，该环选择性地具有选自由氮、氧和硫原子组成的组中的杂原子；其中，R6和R7独立地选自由氢和C1-C6烷基组成的组中，或R6和R7一起构成环，该环选择性地具有选自由氮、氧和硫原子组成的组中的杂原子；其中，W选自由氧和硫组成的组中；其中，L1、L2、L3和L4独立地选自由碳、次甲基、氮和氧化氮组成的组中，且环中最多含有两个氮或氧化氮；并且其中，L5、L6、L7和L8独立地选自由碳、次甲基、氮和氧化氮组成的组中，且环中最少含有一个氮或氧化氮；或其医药上可接受的盐。8.根据权利要求7所述的化合物，该化合物具有如下公式：其中，Ra和Rb独立地选自由氢、卤素、-OCH3、C1-C3烷基、C2-C3烯
\t基、腈、三氟甲基、酰胺、胺和烷基砜组成的组中；其中，R1选自由氢、氟和甲基组成的组中；其中，R2选自由氢、卤素、-OCH3、-SCH3、烷基亚砜、烷基砜、腈、-NO2、C1-C3烷基和三氟甲基组成的组中；其中，W选自由氧和硫组成的组中；其中，L5、L6、L7和L8独立地选自由碳、次甲基、氮和氧化氮组成的组...

【专利技术属性】
技术研发人员：费尔南德·莱伯里，尚卡尔莫汉·辛格，里哈德·拉布雷克，利维乌康斯坦丁·乔巴努，
申请(专利权)人：恩多研究公司，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA