用于治疗疾病诸如糖尿病的吡咯烷GPR40调节剂制造技术

本发明专利技术提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物，其中所有变量如本文中所定义。这些化合物为可用作药物的GPR40 G蛋白偶联受体调节剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2014年5月7日提交的美国临时申请61/989,651的优先权，将其全部内容以引用的方式并入本文中。
本专利技术提供新颖的羧酸取代的吡咯烷化合物及其类似物(其为GPR40G蛋白偶联受体调节剂)、含有它们的组合物和使用它们(例如)治疗糖尿病及相关病症的方法。
技术介绍
糖尿病是愈演愈烈的逐渐使人衰弱的病症，其导致各种微血管和大血管并发症及发病率。糖尿病最常见类型2型糖尿病的特征在于与在一段时间的代偿性高胰岛素血症后胰岛素分泌不足有关的渐增胰岛素抗性。已证明游离脂肪酸(FFA)主要通过增强葡萄糖刺激胰岛素分泌(GSIS)来影响自β细胞的胰岛素分泌。已知β细胞中所表现的G-蛋白偶联受体(GPCR)因应血浆葡萄糖含量的变化来调节胰岛素释放。GPR40(也称为脂肪酸受体1(FFAR1))为膜结合FFA受体，其优先地在胰岛中且具体而言在β细胞中表达并介导中链到长链脂肪酸诱导的胰岛素分泌。GPR40还在其中活化促进诸如GLP-1、GIP、CCK和PYY等肠促胰岛素激素的分泌的肠内分泌细胞中表达。为借助增强的血糖控制降低2型糖尿病的医疗负担，GPR40调节剂化合物有希望发挥肠促胰岛素效应以促进GSIS以及与宽范围的抗糖尿病药物的潜在组合。本专利技术涉及新颖的具有调节GPR40的能力的取代的吡咯烷化合物。因此，所述化合物潜在地可用于治疗糖尿病及相关病症。
技术实现思路
本专利技术提供经取代的吡咯烷化合物及其类似物，其用作GPR40调节剂，包括其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物。本专利技术还提供用于制备本专利技术化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物的方法及中间体。本专利技术还提供药物组合物，其包含药用载体及至少一种本专利技术化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物。本专利技术还提供本专利技术化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物中的一者的结晶形式。本专利技术化合物可用于治疗与GPR40相关的多种疾病或病症，诸如糖尿病及相关病症、与糖尿病有关的微血管并发症、与糖尿病有关的大血管并发症、心血管疾病、代谢综合征及其组成病症、葡萄糖代谢障碍、肥胖症及其他疾病(malady)。本专利技术化合物可用于疗法中。本专利技术化合物可用于制备用于治疗与GPR40相关的多种疾病或病症的药物。本专利技术化合物可单独使用，与本专利技术的其他化合物组合使用或与一种或多种其他药物组合使用。由下列详细说明和权利要求，可明了本专利技术的其它特征和优点。具体实施方式I.本专利技术的化合物在第一方面，本专利技术具体地提供式(I)化合物：或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物，其中：X独立地选自：键、O、S、NH、N(C1-4烷基)、CH2、CH2CH2、CH(C1-4烷基)、OCH2、CH2O、OCH2CH2及CH2CH2O；环A独立地为环B独立地为含有碳原子、环B中所示的氮原子及0至1个选自N、O和S的额外杂原子的4至7元饱和杂环；且环B经0至4个R2取代；R1独立地为苯基、苄基、萘基或含有碳原子及1至4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基；其中所述苯基、苄基、萘基及杂芳基各自经0至3个R6取代；R2在每次出现时独立地选自：＝O、OH、卤素、经0至1个R12取代的C1-6烷基、经0至1个R12取代的C1-6烷氧基、经0至1个R12取代的卤代C1-4烷基、经0至1个R12取代的卤代C1-4烷氧基、经0至1个R12取代的-(CH2)m-C3-6碳环及-(CH2)m-(含有碳原子及1至4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基)；其中所述杂芳基经0至1个R12取代；当两个R2基团连接至两个不同碳原子时，其可组合形成跨环B的1至3元碳原子桥；当两个R2基团连接至同一碳时，其可与其所连接的碳原子一起组合形成3至6元含碳原子的螺环；R3独立地选自：经R10取代的C1-6烷基、经R10取代的C2-6烯基、经R10取代的C2-6炔基、经R10取代的卤代C1-4烷基、-O(CH2)1-2O(CH2)1-4R10、OR9、SR9、C(O)OR9、CO2R9、S(O)R9、SO2R9及CONHR9；R4及R4a独立地选自：H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基及-(CH2)m-C3-6碳环；R5在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基及卤代C1-6烷氧基；R6在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基硫基、CN、SO2(C1-2烷基)、N(C1-4烷基)2、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、经0至1个R7取代的C1-8烷基、经0至1个R7取代的C1-6烷氧基、-(O)n-(CH2)m-(经0至2个R7取代的C3-10碳环)及-(CH2)m-(含有碳原子及1至4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基)；其中所述杂芳基经0至2个R7取代；R7在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、SO2(C1-2烷基)及苯基；R8独立地选自：H及C1-4烷基；R9在每次出现时独立地选自：经R10取代的C1-6烷基及经R10取代的卤代C1-4烷基；R10在每次出现时独立地选自：CN、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、CO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4烷基)及四唑基；R11在每次出现时独立地选自：H、C1-4烷基及苄基；R12在每次出现时独立地选自：OH、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、CO2(C1-4烷基)及四唑基；m在每次出现时独立地为0、1或2；以及n在每次出现时独立地为0或1。在第二方面，本专利技术提供式(I)化合物，其中R4为氢且R8为氢，其进一步特征为式(II)：或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物，其中：X独立地选自：O、N(CH3)、CH2、CH2O及CH2CH2O；环A独立地为环B独立地为含有碳原子及环B中所示的氮原子的4至7元饱和杂环；且环B经0至4个R2取代；R1独立地为苯基、苄基、萘基或含有碳原子及1至4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基；其中所述苯基、苄基、萘基及杂芳基各自经0至3个R6取代；R2在每次出现时独立地选自：＝O、OH、卤素、经0至1个R12取代的C1-4烷基、经0至1个R12取代的C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基及苄基；当两个R2基团连接至两个不同碳原子时，其可组合形成跨环B的1至3元碳原子桥；当两个R2基团连接至同一碳时，其可与其所连接的碳原子一起组合形成3至6元含碳原子的螺环；R3独立地选自：经R10取代的C1-4烷基、经R10取代的C1-4烷氧基、经R10取代的卤代C1-4烷基、经R10取代的卤代C1-4烷氧基、OR9及-O(CH2)1-2O(CH2)1-4R10；R4a独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基及-(CH2)m-C3-6碳环；R5在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物：或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物，其中：X独立地选自：键、O、S、NH、N(C1‑4烷基)、CH2、CH2CH2、CH(C1‑4烷基)、OCH2、CH2O、OCH2CH2及CH2CH2O；环A独立地为环B独立地为含有碳原子、环B中所示的氮原子及0至1个选自N、O和S的额外杂原子的4至7元饱和杂环；且环B经0至4个R2取代；R1独立地为苯基、苄基、萘基或含有碳原子及1至4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基；其中所述苯基、苄基、萘基及杂芳基各自经0至3个R6取代；R2在每次出现时独立地选自：＝O、OH、卤素、经0至1个R12取代的C1‑6烷基、经0至1个R12取代的C1‑6烷氧基、经0至1个R12取代的卤代C1‑4烷基、经0至1个R12取代的卤代C1‑4烷氧基、经0至1个R12取代的‑(CH2)m‑C3‑6碳环及‑(CH2)m‑(含有碳原子及1至4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基)；其中所述杂芳基经0至1个R12取代；当两个R2基团连接至两个不同碳原子时，它们可组合形成跨环B的1至3元碳原子桥；当两个R2基团连接至同一碳时，它们可与其所连接的碳原子一起组合形成3至6元含碳原子的螺环；R3独立地选自：经R10取代的C1‑6烷基、经R10取代的C2‑6烯基、经R10取代的C2‑6炔基、经R10取代的卤代C1‑4烷基、‑O(CH2)1‑2O(CH2)1‑4R10、OR9、SR9、C(O)OR9、CO2R9、S(O)R9、SO2R9及CONHR9；R4及R4a独立地选自：H、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基及‑(CH2)m‑C3‑6碳环；R5在每次出现时独立地选自：卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基及卤代C1‑6烷氧基；R6在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1‑4烷基硫基、CN、SO2(C1‑2烷基)、N(C1‑4烷基)2、卤代C1‑4烷基、卤代C1‑4烷氧基、经0至1个R7取代的C1‑8烷基、经0至1个R7取代的C1‑6烷氧基、‑(O)n‑(CH2)m‑(经0至2个R7取代的C3‑10碳环)及‑(CH2)m‑(含有碳原子及1至4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基)；其中所述杂芳基经0至2个R7取代；R7在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1‑4烷基、C2‑4烯基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷基硫基、卤代C1‑4烷基、卤代C1‑4烷氧基、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1‑4烷基)、N(C1‑4烷基)2、SO2(C1‑2烷基)及苯基；R8独立地选自：H及C1‑4烷基；R9在每次出现时独立地选自：经R10取代的C1‑6烷基及经R10取代的卤代C1‑4烷基；R10在每次出现时独立地选自：CN、C1‑4烷氧基、卤代C1‑4烷氧基、CO2(C1‑4烷基)、SO2(C1‑4烷基)及四唑基；R11在每次出现时独立地选自：H、C1‑4烷基及苄基；R12在每次出现时独立地选自：OH、卤素、CN、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤代C1‑4烷基、卤代C1‑4烷氧基、CO2(C1‑4烷基)及四唑基；m在每次出现时独立地为0、1或2；以及n在每次出现时独立地为0或1。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.07 US 61/989,6511.式(I)化合物：或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物，其中：X独立地选自：键、O、S、NH、N(C1-4烷基)、CH2、CH2CH2、CH(C1-4烷基)、OCH2、CH2O、OCH2CH2及CH2CH2O；环A独立地为环B独立地为含有碳原子、环B中所示的氮原子及0至1个选自N、O和S的额外杂原子的4至7元饱和杂环；且环B经0至4个R2取代；R1独立地为苯基、苄基、萘基或含有碳原子及1至4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基；其中所述苯基、苄基、萘基及杂芳基各自经0至3个R6取代；R2在每次出现时独立地选自：＝O、OH、卤素、经0至1个R12取代的C1-6烷基、经0至1个R12取代的C1-6烷氧基、经0至1个R12取代的卤代C1-4烷基、经0至1个R12取代的卤代C1-4烷氧基、经0至1个R12取代的-(CH2)m-C3-6碳环及-(CH2)m-(含有碳原子及1至4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基)；其中所述杂芳基经0至1个R12取代；当两个R2基团连接至两个不同碳原子时，它们可组合形成跨环B的1至3元碳原子桥；当两个R2基团连接至同一碳时，它们可与其所连接的碳原子一起组合形成3至6元含碳原子的螺环；R3独立地选自：经R10取代的C1-6烷基、经R10取代的C2-6烯基、经R10取代的C2-6炔基、经R10取代的卤代C1-4烷基、-O(CH2)1-2O(CH2)1-4R10、OR9、SR9、C(O)OR9、CO2R9、S(O)R9、SO2R9及CONHR9；R4及R4a独立地选自：H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基及-(CH2)m-C3-6碳环；R5在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基及卤代C1-6烷氧基；R6在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基硫基、CN、SO2(C1-2烷基)、N(C1-4烷基)2、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、经0至1个R7取代的C1-8烷基、经0至1个R7取代的C1-6烷氧基、-(O)n-(CH2)m-(经0至2个R7取代的C3-10碳环)及-(CH2)m-(含有碳原子及1至4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基)；其中所述杂芳基经0至2个R7取代；R7在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、SO2(C1-2烷基)及苯基；R8独立地选自：H及C1-4烷基；R9在每次出现时独立地选自：经R10取代的C1-6烷基及经R10取代的卤代C1-4烷基；R10在每次出现时独立地选自：CN、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、CO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4烷基)及四唑基；R11在每次出现时独立地选自：H、C1-4烷基及苄基；R12在每次出现时独立地选自：OH、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、CO2(C1-4烷基)及四唑基；m在每次出现时独立地为0、1或2；以及n在每次出现时独立地为0或1。2.权利要求1的化合物，其中R4为氢且R8为氢，其进一步特征为式(II)：或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物，其中：X独立地选自：O、N(CH3)、CH2、CH2O及CH2CH2O；环A独立地为环B独立地为含有碳原子及环B中所示的氮原子的4至7元饱和杂环；且环B经0至4个R2取代；R1独立地为苯基、苄基、萘基或含有碳原子及1至4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基；其中所述苯基、苄基、萘基及杂芳基各自经0至3个R6取代；R2在每次出现时独立地选自：＝O、OH、卤素、经0至1个R12取代的C1-4烷基、经0至1个R12取代的C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基及苄基；当两个R2基团连接至两个不同碳原子时，它们可组合形成跨环B的1至3元碳原子桥；当两个R2基团连接至同一碳时，它们可与其所连接的碳原子一起组合形成3至6元含碳原子的螺环；R3独立地选自：经R10取代的C1-4烷基、经R10取代的C1-4烷氧基、经R10取代的卤代C1-4烷基、经R10取代的卤代C1-4烷氧基、OR9及-O(CH2)1-2O(CH2)1-4R10；R4a独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基及-(CH2)m-C3-6碳环；R5在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基及卤代C1-6烷氧基；R6在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基硫基、CN、SO2(C1-2烷基)、N(C1-4烷基)2、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、经0至1个R7取代的C1-8烷基、经0至1个R7取代的C1-4烷氧基、-(O)n-(CH2)m-(经0至2个R7取代的C3-6碳环)、-(CH2)m-(经0至2个R7取代的萘基)及-(CH2)m-(含有碳原子及1至4个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂芳基；其中所述杂芳基经0至2个R7取代)；R7在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、SO2(C1-2烷基)及苯基；R9在每次出现时独立地选自：经R10取代的C1-6烷基及经R10取代的卤代C1-4烷基；R10在每次出现时独立地选自：CN、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、CO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4烷基)及四唑基；R11在每次出现时独立地选自：H、C1-4烷基及苄基；R12在每次出现时独立地选自：卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、CO2(C1-4烷基)及四唑基；m在每次出现时独立地为0、1或2；以及n在每次出现时独立地为0或1。3.权利要求1或2的化合物，其中：环A独立地为环B独立地选自：R1独立地为经0至3个R6取代的苯基或经0至2个R6取代的杂芳基；其中所述杂芳基选自：呋喃基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、R2在每次出现时独立地选自：OH、卤素、经0至1个R12取代的C1-4烷基、经0至1个R12取代的C1-4烷氧基及苄基；R3独立地选自：经1个R10取代的C1-4烷基、经1个R10取代的C1-4烷氧基、经1个R10取代的卤代C1-4烷基、OR9及经1个R10取代的卤代C1-4烷氧基；R4a独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基及C3-6环烷基；R6在每次出现时独立地选自：卤素、OH、经0...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·A·朱里卡，洪振球，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US