茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于化学医药领域，具体涉及茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物及其制备方法和用途。本发明专利技术提供了一种茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物，其结构如式Ⅰ所示。本发明专利技术还提供了上述式Ⅰ所示的茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物的制备方法和用途。本发明专利技术提供的茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物对肿瘤细胞的增殖有较好的抑制作用，为抗肿瘤药物制备领域提供了一种新的选择。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学医药领域，具体涉及茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物及其制备方法和用途。
技术介绍
恶性肿瘤是威胁人类生命健康的最重大疾病之一，目前已成为仅次于心血管疾病的人类第二大死因。并且，最新的统计数据表明，世界范围内，特别是发展中国家，恶性肿瘤的发病率和死亡率曾逐年上升的趋势。化疗是除手术和放疗之外最重要的恶性肿瘤治疗手段。传统的化疗药物主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等与所有细胞生死相关的共有组分，致使其选择性低、毒性大。而靶向治疗药物，即作用于肿瘤细胞中与正常细胞有巨大差异的调控细胞生长增殖的关键分子及其信号转导通路，具有对肿瘤细胞的选择性高、对正常组织的毒性低等优点，近年来已成为抗肿瘤药物研究的热点。在众多的细胞信号转导通路调控中，组蛋白甲基化对信号的转导起到重要的调控作用，研究表明，许多肿瘤的发生和发展都与组蛋白甲基化异常有关，因此，调控组蛋白甲基化水平成为重要的抗肿瘤治疗研究方向。近些年来发现赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)能够调节组蛋白H3赖氨酸4位一甲基化和二甲基化水平(H3K4me1/2)以及组蛋白H3赖氨酸9位一甲基化和二甲基化水平(H3K9me1/2)从而与肿瘤的发生发展密切相关。研究进一步表明在很多癌症中如前列腺癌、乳腺癌都检测到LSD1高表达，下调LSD1表达水平能够使H3K4甲基化水平提升从而抑制癌细胞的增值。因此LSD1是一个具有前景的重要靶标。
技术实现思路
本专利技术提供了一种茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物，其结构如式Ⅰ所示：其中，R1、R2独立地为-H、C1～C8烷基、C3～C8环烷基、-OH、C1～C8烷氧基或卤素；或，R1和R2环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～3个N、O或S原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H、C1～C8烷基、C3～C8环烷基、C1～C8
烷氧基或卤素；R3～R8独立地为-H、卤素、-CF3、-OCF3、-CN、C1～C8烷基、-OH、C3～C8环烷基或C1～C8烷氧基；R9～R12独立地为-H、卤素、-CF3、-OCF3、-CN、C1～C8烷基、-OH或C1～C8烷氧基；R13～R17独立地为-H、卤素、-CF3、-OCF3、-CN、C1～C8烷基、或C1～C8烷氧基。作为本专利技术优选的方案，R1、R2独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C6环烷基、-OH、C1～C4烷氧基或卤素；或，R1和R2环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～3个N、O或S原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H、C1～C4烷基、C3～C6环烷基、C1～C4烷氧基或卤素；R3～R8独立地为-H、卤素、-CF3、-OCF3、-CN、C1～C4烷基、-OH、C3～C6环烷基或C1～C4烷氧基；R9～R12独立地为-H、卤素、-CF3、-OCF3、-CN、C1～C4烷基、-OH或C1～C4烷氧基；R13～R17独立地为-H、卤素、-CF3、-OCF3、-CN、C1～C4烷基、或C1～C4烷氧基。优选的，R1、R2独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C6环烷基、或卤素；或，R1和R2环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～3个N、O或S原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H、C1～C4烷基、C3～C6环烷基或卤素；R3～R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基或C3～C6环烷基；R9～R12独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、-OH或C1～C4烷氧基；R13～R17独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、或C1～C4烷氧基。进一步优选的，R1、R2独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C6环烷基或或，R1和R2环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～3个N、O或S原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H或C1～C4烷基；R3～R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基或C3～C6环烷基；R9～R12独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、-OH或C1～C4烷氧基；R13～R17独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、或C1～C4烷氧基。更进一步优选的，R1、R2独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C6环烷基或或，R1
和R2环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～2个N或O原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H或C1～C4烷基；R3～R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基或C3～C6环烷基；R9～R12独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、-OH或C1～C4烷氧基；R13～R17独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、或C1～C4烷氧基。优选的，R1、R2独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C6环烷基或或，R1和R2环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～2个N或O原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H或C1～C4烷基；R3～R8独立地为-H、C1～C4烷基或C3～C6环烷基；R9～R12独立地为-H、卤素、C1～C4烷基或-OH；R13～R17独立地为-H、卤素或C1～C4烷氧基。进一步优选的，R1、R2独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C6环烷基或或，R1和R2环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～2个N或O原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H或C1～C4烷基；R3～R8独立地为-H；R9～R12独立地为-H、卤素、C1～C4烷基或-OH；R13～R17独立地为-H、卤素或C1～C4烷氧基。更进一步优选的，R1、R2独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C6环烷基或或，R1和R2环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～2个N或O原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H或C1～C4烷基；R3～R8独立地为-H；R9～R12独立地为-H、卤素或-OH；R13～R17独立地为-H、卤素或C1～C4烷氧基。再进一步优选的，R1、R2独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C6环烷基或或，R1和R2环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～2个N或O原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H或C1～C4烷基；R3～R8独立地为-H；R9～R12独立地为-H、卤素或-OH；R13～R17独立地为-H或C1～C4烷氧基。最优的，R1、R2独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C6环烷基或或，R1和R2环
合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～2个N或O原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H或C1～C4烷基；R3～R8独立地为-H；R9～R12独立地为-H、-Cl或-OH；R13～R17独立地为-H或甲氧基。上述式Ⅰ所示的茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物，其结构式如下所示：本专利技术还提供了上述式Ⅰ所示的茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物的制备方法，其合成路线为：上述式Ⅰ所示的茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物的制备方法，其合成步骤为：1)在的THF(四氢呋喃)中，于0℃滴加间氯磺酰基苯甲酸，再常温反应8-12h，得到中间体2；2)将羧酸溶解于甲醇中，滴加催化量的浓硫酸，与中间体2反应，得到中间体3；3)将中间体3溶解于甲醇中,加入2～5eq的水合肼,于65～70℃反应12h，得到中间体4；4)中间体本文档来自技高网...

【技术保护点】
茚‑1‑亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物，其结构如式Ⅰ所示：其中，R1、R2独立地为‑H、C1～C8烷基、C3～C8环烷基、‑OH、C1～C8烷氧基或卤素；或，R1和R2环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～3个N、O或S原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为‑H、C1～C8烷基、C3～C8环烷基、C1～C8烷氧基或卤素；R3～R8独立地为‑H、卤素、‑CF3、‑OCF3、‑CN、C1～C8烷基、‑OH、C3～C8环烷基或C1～C8烷氧基；R9～R12独立地为‑H、卤素、‑CF3、‑OCF3、‑CN、C1～C8烷基、‑OH或C1～C8烷氧基；R13～R17独立地为‑H、卤素、‑CF3、‑OCF3、‑CN、C1～C8烷基、或C1～C8烷氧基。

【技术特征摘要】
2015.03.16 CN 20151011453601.茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物，其结构如式Ⅰ所示：其中，R1、R2独立地为-H、C1～C8烷基、C3～C8环烷基、-OH、C1～C8烷氧基或卤素；或，R1和R2环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～3个N、O或S原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H、C1～C8烷基、C3～C8环烷基、C1～C8烷氧基或卤素；R3～R8独立地为-H、卤素、-CF3、-OCF3、-CN、C1～C8烷基、-OH、C3～C8环烷基或C1～C8烷氧基；R9～R12独立地为-H、卤素、-CF3、-OCF3、-CN、C1～C8烷基、-OH或C1～C8烷氧基；R13～R17独立地为-H、卤素、-CF3、-OCF3、-CN、C1～C8烷基、或C1～C8烷氧基。2.根据权利要求1所述的茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物，其特征在于：R1、R2独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C6环烷基、-OH、C1～C4烷氧基或卤素；或，R1和R2环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～3个N、O或S原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H、C1～C4烷基、C3～C6环烷基、C1～C4烷氧基或卤素；R3～R8独立地为-H、卤素、-CF3、-OCF3、-CN、C1～C4烷基、-OH、C3～C6环烷基或C1～C4烷氧基；R9～R12独立地为-H、卤素、-CF3、-OCF3、-CN、C1～C4烷基、-OH或C1～C4烷氧基；R13～R17独立地为-H、卤素、-CF3、-OCF3、-CN、C1～C4烷基、或C1～C4烷氧基；优选的，R1、R2独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C6环烷基、或卤素；或，R1和R2环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～3个N、O或S原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H、C1～C4烷基、C3～C6环烷基或卤素；R3～R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基或C3～C6环烷基；R9～R12独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、-OH或C1～C4烷氧基；R13～R17独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、或C1～C4烷氧基；进一步优选的，R1、R2独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C6环烷基或或，R1和R2环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～3个N、O或S原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H或C1～C4烷基；R3～R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基或C3～C6环烷基；R9～R12独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、-OH或C1～C4烷氧基；R13～R17独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、或C1～C4烷氧基；更进一步优选的，R1、R2独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C6环烷基或或，R1和R2环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～2个N或O原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H或C1～C4烷基；R3～R8独立地为-H、卤素、C1～C4烷基或C3～C6环烷基；R9～R12独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、-OH或C1～C4烷氧基；R13～R17独立地为-H、卤素、C1～C4烷基、或C1～C4烷氧基。3.根据权利要求2所述的茚-1-亚基磺酰基苯甲酰肼衍生物，其特征在于：R1、R2独立地为-H、C1～C4烷基、C3～C6环烷基或或，R1和R2环合为取代的5～8元饱和杂环，所述的饱和杂环含有1～2个N或O原子；所述取代5～8元饱和杂环的取代基为-H或C1～C4烷基；R3～R8独立地为-H、C1～C4烷基或C3～C6环烷基；R9～R12独立地为-H、卤素、C1～C4烷基或-OH；R13～R17独立地为-H、卤素或C1～C4烷氧基；进一步优选的，R1、R2独立地为-H、...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵瀛兰，杨胜勇，魏于全，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川;51