本发明专利技术公开了一种阿米卡星的合成方法。它包括活性酯的合成、卡那霉素A硅烷化物的合成、酰化反应、水解反应和降解反应，其中活性酯的合成方法为：2(S)‑2‑羟基‑4‑氨甲酰基丁酸和N‑羟基邻苯二甲酰亚胺，在N，N‑二环己基碳二酰亚胺存在下进行酯化反应，生成活性酯；降解反应方法为：水解反应产物在碱性条件下，采用次氯酸钠降解，得到阿米卡星。采用本发明专利技术的合成方法，省去侧链上氨基的邻苯二甲酰基保护基，可以避免产生邻苯二甲酰肼固体废弃物，降低了对环境的危害，同时合成步骤由原来的7步缩短为5步，大大减少了合成过程产生的废水和固体废弃物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术设及一种阿米卡星的合成方法，属于医药领域。
技术介绍
硫酸阿米卡星为半合成氨基糖巧类抗生素，其抗菌谱较广，对多种细菌均有较强 的抗菌能力。硫酸阿米卡星自上个世纪70年代上市W来，凭借其疗效确切很快被广泛应 用，成为世界上临床常用的一线抗感染药。在我国硫酸阿米卡星已被列入国家基本药物目 录，也被收入到《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》甲类药物中。 阿米卡星，又称下胺卡那霉素。现有的阿米卡星合成路线中最常用的是硅烷化保 护路线，该路线包括： 1.AHBA的制备：化合物A(2做-2-径基-4-氨甲酯基下酸）hoffman降解形成 2 (S) -4-氨基-2-径基下酸（简称AHBA); 阳0化] 2.AHBA保护：AHBA与邻苯二甲酸酢反应形成2(S)-4-邻苯二甲酯亚胺基-2-径基 下酸（简称PHBA); 3.醋化反应：WPHBA和N-径基邻苯二甲酯亚胺（NO巧为原料，N，N-二环己基碳 二酷亚胺（简称DCC)为脱水剂形成活性醋； 4.硅烷化反应：w卡那霉素A、六甲基二娃氮烧、乙腊为原料，制备卡那霉素A的娃 烧化物；山己-。'。1 5.酷化、水解和阱解反应：W卡那霉素A的硅烷化物与活性醋进行酷化反应生成 酷化产物，再经浓盐酸水解、水合阱阱解后得含阿米卡星的料液。 上述路线制备活性醋时采用ΡΗΒΑ为原料，从最后一步反应可知：阱解反应后产生 邻苯二甲酯阱副产物。一方面该副产物由于纯度较差，再利用价值低。另一方面该副产物 不易生物降解，对环境危害很大，一般处理方式为焚烧，但仍对环境产生一定的危害。因此， 寻找一条新的路线，从合成上避免该副产物的生成十分必要。
技术实现思路
本专利技术克服了上述现有技术的不足，提供了一种环境友好的阿米卡星的合成方 法。该方法W2 (S) -2-径基-4-氨甲酯基下酸代替2 (S) -2-径基-4-邻苯二甲酯亚胺基 (ΡΗΒΑ)，经醋化、酷化水解后再采用化ffman降解，形成阿米卡星。采用新的合成方法，可W 避免产生邻苯二甲酯阱固体废弃物。 本专利技术的技术方案是：，包括活性醋的合成、 卡那霉素A硅烷化物的合成、酷化反应、水解反应和降解反应，其特征是， 所述活性醋的合成方法为：2 (S) -2-径基-4-氨甲酯基下酸和N-径基邻苯二甲酯 亚胺，在N，N-二环己基碳二酷亚胺值CC)存在下进行醋化反应，生成活性醋； 所述降解反应方法为：水解反应产物在碱性条件下，采用次氯酸钢降解，得到阿米 卡星。 其合成路线如下：[OOW1.活性醋的合成 2.卡那霉素A硅烷化物的合成 合成方法具体为：[00巧 （1)W丙酬为溶剂，2做-2-径基-4-氨甲酯基下酸和N-径基邻苯二甲酯亚胺，在 N，N-二环己基碳二酷亚胺值CC)存在下进行反应，得到含活性醋的反应液； (2)将上述反应液过滤除去白色沉淀物（N，Ν' -二环己基脈DCU)，将滤液加入到卡 那霉素A硅烷化物的丙酬溶液中进行酷化反应； (3)酷化反应结束后加入盐酸调抑=2. 0-3. 0,减压蒸馈除去溶剂，加水稀释，进 行水解反应； (4)将料液降溫至-20~-10°C，加入氨氧化钢溶液，然后滴加次氯酸钢溶液进行 降解反应，滴加过程中维持料液溫度-20~-5°C，滴加完成后-20~-5°C反应0. 5~5小 时；反应结束后滴加硫酸调抑=4-5,降溫至0-3°C析出固体硫酸钢，过滤；然后经CD180树 脂纯化、浓缩及冻干得到固体阿米卡星。 优选的，所述2 (S)-2-径基-4-氨甲酯基下酸、N-径基邻苯二甲酯亚胺、N，N-二 环己基碳二酷亚胺值CC)、卡那霉素A硅烷化物、次氯酸钢的摩尔比为1 :1. 3~1.6:1.8~ 2. 2 :0. 85 ~1. 0 :3 ~5。优选摩尔比为 1 :1. 5 :2. 0 :0. 9 :4。 优选的，所述次氯酸钢与氨氧化钢的摩尔比为1 :1. 0~1. 2。 阳03引优选的，上述步骤（1)反应溫度为25~35°C，反应时间为0. 5~2小时。 优选的，上述步骤似酷化反应溫度为0~15。反应时间为1. 5~3. 0小时。 优选的，所述步骤（3)加水稀释至料液浓度为80~85g/l，加入浓盐酸后揽拌 40~80分钟。 本专利技术的机理是：化合物PHBA采用邻苯二甲酯基的结构保护4位氨基，醋化反应 时避免4位氨基与另一分子PHBA的1位簇基在DCC作用下形成酷胺键；形成活性醋后经酷 化、水解和阱解后，PHBA结构的4位氨基复原，邻苯二甲酯亚胺结构形成废弃物邻苯二甲酯 阱。本专利技术化合物A(2 (S)-2-径基-4-氨甲酯基下酸）采用酷胺基保护4位氨基，同样醋 化反应时可W避免4位氨基与另一分子化合物A的1位簇基在DCC作用下形成酷胺键，形 成活性醋后经酷化、水解、降解后，化合物A的4位氨甲酯基降解为氨基，副产物为C〇2和氯 化钢，对环境的危害大大降低。 用化合物A(2 (S)-2-径基-4-氨甲酯基下酸）与N0P形成活性醋后与卡那霉素A 的硅烷化物反应，由于卡那霉素A的硅烷化物有4个氨基，其中氨基最活泼顺序为1 > 3 > 6' > 1"，酷化后主要产物为目标产物的前体，但仍有微量的3、6'、1"氨基的酷化产物，运些 副产物经水解、降解后分别形成阿米卡星的杂质A、杂质E等副产物，但运些副产物与CD180 树脂的结合能力不同，在用低浓度氨水梯度解吸过程实现分离。 本专利技术的有益效果是： (1)本专利技术W化合物A(2(S)-2-^基-4-氨甲酯基下酸）代替2(訂-2-径基-4-邻 苯二甲酯亚胺基（PHBA)，经醋化、酷化水解后再采用化ffman降解，形成阿米卡星。采用新 的合成方法，降解结束后形成C〇2、氯化钢和硫酸钢，可W避免原路线产生邻苯二甲酯阱固 体废弃物，大大降低对环境的危害； (2)合成步骤由原来的7步缩短为5步，并且合成收率和现有专利报道的收率基本 持平。新合成路线不但缩短了合成路线，而且生产过程产生的废水和固体废弃物大大降低， 非常适合于工业化生产。【具体实施方式】W下采用具体实施例对本专利技术进一步说明。其中卡那霉素A的硅烷化物采用传统 的制备路线，制备方法详见下胺卡那霉素的新合成方法（精细与专用化学品，2014, 12 (10) 蒋忠良，王宇）制备得卡那霉素A的硅烷化物。 阳047] 实施例1 (1)称取化合物A(2(S)-2-^基-4-氨甲酯基下酸）16.2g〇).llmol)，N-径基邻 苯二甲酯亚胺26. 7g，加入500ml丙酬，升溫溶解；降溫至30°C，加入45. 3gDCC，反应60分 钟；过滤除去白色沉淀物；用50ml丙酬分两次淋洗滤饼，合并滤液，得活性醋/丙酬溶液待 用； (2)称取127.8g(0.Imol)的卡那霉素A的硅烷化物（按全保护计算），用500ml 丙酬溶解，加入上述活性醋，5°C下反应2小时后制得酷化产物； (3)向上述酷化产物加入浓盐酸调pH= 2. 34,揽拌1小时，减压蒸馈除去溶剂，将 上述料液加入少量水，控制料液浓度8当前第1页1 2 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种环境友好的阿米卡星的合成方法，包括活性酯的合成、卡那霉素A硅烷化物的合成、酰化反应、水解反应和降解反应，其特征是，所述活性酯的合成方法为：2(S)‑2‑羟基‑4‑氨甲酰基丁酸和N‑羟基邻苯二甲酰亚胺，在N，N‑二环己基碳二酰亚胺存在下进行酯化反应，生成活性酯；所述降解反应方法为：水解反应产物在碱性条件下，采用次氯酸钠降解，得到阿米卡星。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王仕川，褚杰，蔡成伟，孙政军，孙星星，顾宗帅，李志鹏，
申请(专利权)人：齐鲁天和惠世制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37
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