本发明专利技术涉及地贝卡星及阿贝卡星的合成方法。该方法是以卡那霉素B为初始原料，经过叔丁氧羰基保护卡那霉素B的五个氨基，羟醛缩合保护4″与6″位的羟基，接着在2,4,5-三碘咪唑、三苯基膦及咪唑存在下，消除3′与4′位羟基形成双键，再在盐酸的甲醇溶液中脱除氨基及羟基保护，催化加氢得到地贝卡星；以3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B为原料，经过三甲基硅基保护所有的氨基和羟基，接着用合成得到的活性酯对1位氨基进行酰化，依次用盐酸和水合肼脱除保护基，最后催化加氢得到阿贝卡星。该合成方法操作简单，收率高，环境友好，生产成本低，有利于工业化生产。
The synthesis method of dibekacin and astromicin.
The invention relates to a synthesis method of dibekacin and astromicin. This method is based on kanamycin B as the raw material, after t-Boc protection of kanamycin B five amino aldol condensation of 4 \and 6\ protection of hydroxyl groups, then in the presence of 2,4,5- three iodine imidazole, three phenyl phosphine and imidazole, eliminating 3 'and 4' - hydroxyl the formation of double bonds, and then in the methanol solution of hydrochloric acid in the removal of amino and hydroxyl protection, get dibekacin catalytic hydrogenation; with 3 ', 4' - two '-3', 4 '- two - dehydrogenation of kanamycin B as raw material, after three trimethylsilyl protecting all amino and hydroxyl groups, by the 1 amino ester then synthesized with hydrochloric acid and hydrazine, followed by removal of the protecting group, finally through catalytic hydrogenation astromicin. The synthetic method has the advantages of simple operation, high yield, environmental friendliness and low production cost.
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种有机合成方法，具体地说，是涉及一种。
技术介绍
自从1944年Waksman等人发现链霉菌产生链霉素以来，已报导的天然和半合成氨基糖苷类抗生素已超过3000种，其中由微生物产生的天然氨基糖苷类抗生素有近200种。氨基糖苷类抗生素具有抗菌谱广、杀菌完全、与￠-内酰胺类等抗生素有很好的协同作用、对许多致病菌有抗生素后效应等特点。虽然由于细菌耐药性的出现，耳、肾毒性以及￠-内酰胺类抗生素的广泛使用而限制了氨基糖苷类抗生素的大量使用，但它们仍然是治疗危及生命的革兰氏阴性菌严重感染的一类重要药物，在治疗结核病方面，也是不可缺少的药物。在众多的氨基糖苷类抗生素中阿贝卡星是当前最好的，其疗效明显强于头孢唑林、头孢美唑、泰能、甲氧西林、红霉素及氧氟沙星等药品，且不易产生耐药菌株及呼吸道、泌尿道等的感染及败血症。2005年2月，阿贝卡星已被世界卫生组织列为21世纪极为重要的抗生素之一，而地贝卡星是合成阿贝卡星的重要中间体，同时也是一个疗效很好的抗生素。地贝卡星的结构式如式(I)所示，阿贝卡星的结构式如式(II)所示。权利要求1.，包括以下步骤: (1)1，3，2'，6'，3'，-五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B的合成 将卡那霉素B溶于水中，加入异丙醇、二叔丁基二碳酸酯和碳酸钠，在O 60°C下反应I 24小时，得到1，3，2' ’6,，3'，-五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B ; (2)1,3,2/，6'，3'，-五-氮-叔丁氧羰基-4"，6"-氧-亚环己基-卡那霉素B的合成 以对甲苯磺酸为催化剂，N，N- 二甲基甲酰胺为溶剂，加入步骤⑴中所得产物及1，1- 二甲氧基环己烧，在O 60 °C下反应I 24小时，得到1，3，2'，6'，3'，-五-氮-叔丁氧羰基-4"，6"-氧-亚环己基-卡那霉素B; (3)1,3,2', 6' , 3' ' _五-氮-叔丁氧擬基-4" , 6"-氧-亚环己基-3' ,4' -二脱氧-3' A' -二脱氢-卡那霉素B的合成 以甲苯为溶剂，加入步骤(2)中所得产物、2，4，5-三碘咪唑、三苯基膦和咪唑，在60 150°C下反应I 7小时，得到1，3，2'，6'，3''-五-氮-叔丁氧羰基_4"，6"-氧-亚环己基_3' ,4' _ 二脱氧-3' ,4' _ 二脱氢! _卡那霉素B ; (4)3/,4/ - 二脱氧-3' ,4/ -二脱氢-卡那霉素B的合成 以甲醇为溶剂，加入步骤⑶中所得产物以及盐酸，在0 60°C下反应I 7小时，得到3' A' - 二脱氧-3' A' -二脱氢-卡那霉素B ; (5)3'A' -二脱氧-卡那霉素B的合成 以乙酸和水为溶剂，加入步骤(4)中所得产物，加入催化剂氧化钼，通入氢气氢化，在10 40°C下反应2 48小时，得到式⑴所示的3' A' -二脱氧-卡那霉素B，即地贝卡星；2.根据权利要求1的合成方法，其特征在于步骤(I)中二叔丁基二碳酸酯、碳酸钠和卡那霉素B的摩尔比为5 10:5 8:1,水和异丙醇的体积比为0.2 1:1,反应温度为20 30°C，反应时间为4 6小时。3.根据权利要求1的合成方法，其特征在于步骤(2)中对甲苯磺酸、1，1-二甲氧基环己烷和步骤(I)中所得产物的摩尔比为0.05 0.5:0.5 5:1，反应温度为20 40°C，反应时间为8 16小时。4.根据权利要求1的合成方法，其特征在于步骤(3)中2，4，5-三碘咪唑、三苯基膦、咪唑和步骤(2)中所得产物的摩尔比为I 4:2 8:1 5:1，反应温度为100 140°C，反应时间为1.5 5小时。5.根据权利要求4的合成方法，其特征在于步骤(3)中2，4，5-三碘咪唑、三苯基膦、咪唑和步骤(2)中所得产物的摩尔比为I 2:3 5:1.5 3:1。6.根据权利要求4的合成方法，其特征在于步骤(3)中反应温度为110 130°C，反应时间为2 4小时。7.根据权利要求1的合成方法，其特征在于步骤(6)中六甲基二硅胺烷、三甲基氯硅烷和步骤(4)中所得产物的摩尔比为5 15:0.25 0.75:1。8.根据权利要求1的合成方法，其特征在于步骤(7)中水和步骤￠)中所得产物的摩尔比为10 100:1。9.根据权利要求8的合成方法，其特征在于步骤(7)中水和步骤￠)中所得产物的摩尔比为20 50:1。10.根据权利要求1的合成方法，其特征在于步骤(7)中Y-邻苯二甲酰亚氨基-a-羟基丁酸、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N，N-二环己基碳酰亚胺和步骤￠)中所得产物的摩尔比为I 3:1 3:1 3:1。全文摘要本专利技术涉及。该方法是以卡那霉素B为初始原料，经过叔丁氧羰基保护卡那霉素B的五个氨基，羟醛缩合保护4″与6″位的羟基，接着在2,4,5-三碘咪唑、三苯基膦及咪唑存在下，消除3′与4′位羟基形成双键，再在盐酸的甲醇溶液中脱除氨基及羟基保护，催化加氢得到地贝卡星；以3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B为原料，经过三甲基硅基保护所有的氨基和羟基，接着用合成得到的活性酯对1位氨基进行酰化，依次用盐酸和水合肼脱除保护基，最后催化加氢得到阿贝卡星。该合成方法操作简单，收率高，环境友好，生产成本低，有利于工业化生产。文档编号C07H15/234GK103204887SQ201310125488公开日2013年7月17日 申请日期2013年4月11日 优先权日2013年4月11日专利技术者乔仁忠, 张金, 周航, 何慧敏, 张拥, 王玉振 申请人:北京化工大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
地贝卡星及阿贝卡星的合成方法，包括以下步骤：(1)1,3,2′,6′,3′′?五?氮?叔丁氧羰基?卡那霉素B的合成将卡那霉素B溶于水中，加入异丙醇、二叔丁基二碳酸酯和碳酸钠，在0～60℃下反应1～24小时，得到1,3,2′,6′,3′′?五?氮?叔丁氧羰基?卡那霉素B；(2)1,3,2′,6′,3′′?五?氮?叔丁氧羰基?4″,6″?氧?亚环己基?卡那霉素B的合成以对甲苯磺酸为催化剂，N,N?二甲基甲酰胺为溶剂，加入步骤(1)中所得产物及1,1?二甲氧基环己烷，在0～60℃下反应1～24小时，得到1,3,2′,6′,3′′?五?氮?叔丁氧羰基?4″,6″?氧?亚环己基?卡那霉素B；(3)1,3,2′,6′,3′′?五?氮?叔丁氧羰基?4″,6″?氧?亚环己基?3′,4′?二脱氧?3′,4′?二脱氢?卡那霉素B的合成以甲苯为溶剂，加入步骤(2)中所得产物、2,4,5?三碘咪唑、三苯基膦和咪唑，在60～150℃下反应1～7小时，得到1,3,2′,6′,3′′?五?氮?叔丁氧羰基?4″,6″?氧?亚环己基?3′,4′?二脱氧?3′,4′?二脱氢?卡那霉素B；(4)3′,4′?二脱氧?3′,4′?二脱氢?卡那霉素B的合成以甲醇为溶剂，加入步骤(3)中所得产物以及盐酸，在0～60℃下反应1～7小时，得到3′,4′?二脱氧?3′,4′?二脱氢?卡那霉素B；(5)3′,4′?二脱氧?卡那霉素B的合成以乙酸和水为溶剂，加入步骤(4)中所得产物，加入催化剂氧化铂，通入氢气氢化，在10～40℃下反应2～48小时，得到式(I)所示的3′,4′?二脱氧?卡那霉素B，即地贝卡星；(6)1,3,2′,6′,3′′?五?氮?三甲基硅基?2′′,4′′,6′′?三?氧?三甲基硅基?3′,4′?二脱氧?3′,4′?二脱氢?卡那霉素B的合成以乙腈为溶剂，加入步骤（4）中所得产物、六甲基二硅胺烷以及三甲基氯硅烷，在80℃～100℃下反应4～24小时，得到1,3,2′,6′,3′′?五?氮?三甲基硅基?2′′,4′′,6′′?三?氧?三甲基硅基?3′,4′?二脱氧?3′,4′?二脱氢?卡那霉素B；(7)1?氮?（L?4?邻苯二甲酰亚氨基?2?羟基丁酰）?3′,4′?双脱氧?3′?烯?卡那霉素B的合成①1?邻苯二甲酰亚氨基?3?羟基丁酰基?氧?邻苯二甲酰亚胺的合成以丙酮为溶剂，加入γ?邻苯二甲酰亚氨基?α?羟基丁酸、N?羟基邻苯二甲酰亚胺和N,N?二环己基碳酰亚胺，在0～40℃下反应0.5～2小时，得到1?邻苯二甲酰亚氨基?3?羟基丁酰基 ?氧?邻苯二甲酰亚胺；②以丙酮为溶剂，加入步骤(6)中所得产物和水，在0～40℃下反应0.5～2小时，加入步骤①制得的1?邻苯二甲酰亚氨基?3?羟基丁酰基?氧?邻苯二甲酰亚胺，在0～50℃下反应0.5～5小时，加入盐酸，继续反应1～4小时，得到1?氮?（L?4?邻苯二甲酰亚氨基?2?羟基丁酰）?3′,4′?二脱氧?3′,4′?二脱氢?卡那霉素B；(8)1?氮?（L?4?氨基?2?羟基丁酰）?3′,4′?二脱氧?3′,4′?二脱氢?卡那霉素B的合成以乙醇和水为溶剂，加入步骤(7)中所得产物和水合肼，在80～110℃下反应0.5～2小时，得到1?氮?（L?4?氨基?2?羟基丁酰）?3′,4′?二脱氧?3′,4′?二脱氢?卡那霉素B；(9)1?氮?（L?4?氨基?2?羟基丁酰）?3′,4′?二脱氧?卡那霉素B的合成以乙酸和水为溶剂，加入步骤(8)中所得产物及氧化铂，通入氢气，在10～40℃下反应6～48小时，得到式(II)所示的1?氮?（L?4?氨基?2?羟基丁酰）?3′,4′?二脱氧?卡那霉素B，即阿贝卡星。FDA00003037133800011.jpg...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：乔仁忠，张金，周航，何慧敏，张拥，王玉振，
申请(专利权)人：北京化工大学，
类型：发明
国别省市：
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