一种阿贝卡星的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种阿贝卡星的合成方法，以二碳酸二叔丁酯为保护试剂，对3’,4’-双脱氧-3’,4’双脱氢-卡那霉素B的C3，C2’，C6’位上的三个氨基进行叔丁氧羰基保护；利用其余游离的1位氨基与3’氨基活性的差异，直接选择性的在1位氨基引入侧链；直接用氨基保护后的1-叔丁氧酰胺基-3-羟基丁酸作为对1位氨基的酰化试剂；用酸水解去除叔丁氧羰基保护。本发明专利技术方法操作简单，反应条件与保护基团的脱除条件温和，且反应所得产物的分离提纯较之使用其他类型的氨基酸保护剂更容易，一锅化反应，一并脱保护，产物收率高，降低了生产成本，十分易于工业化生产；且没有用到水合肼等危险化合物环境污染小。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种氨基糖苷类抗生素的合成方法，特别涉及一种阿贝卡星的合成方法。
技术介绍
阿贝卡星是一种药物，对庆大霉素、卡那霉素及丁胺卡那霉素耐药菌有强抗菌活性，临床用于呼吸道、泌尿道等的感染。是众多氨基糖苷类抗生素中疗效最好的。2005年2月，阿贝卡星已被世界卫生组织列为21世纪极为重要的抗生素之一。目前阿贝卡星的合成方法中选用的氨基保护基主要有3种：第一种是2-甲酰巯基苯并噻唑，第二种是BOC，第三种是六甲基二硅胺脘。第一种以2-甲酰巯基苯并噻唑作为保护基，首先需要制备2-甲酰巯基苯并噻唑，同时选择的侧链也需要用2-甲酰巯基苯并噻唑作为保护基，这就增加了成本，同时对环境也造成了污染。第三种六甲基二硅胺脘，此方法需要用到乙腈，水合肼等毒性较大的试剂，而且脱去保护基的话是在强碱性条件下高温回流，对产物的稳定性有影响，成本也较高。第二种是BOC保护，此方法由于是直接上4个BOC，极易将第5个氨基也保护住，选择性比较差，收率低，同时用到的侧链保护基也需在强碱条件下脱除，对产本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿贝卡星的合成方法，其特征在于：以二碳酸二叔丁酯为保护试剂，对3’,4’‑双脱氧‑3’,4’双脱氢‑卡那霉素B的C3，C2’，C6’位上的三个氨基进行叔丁氧羰基保护；利用其余游离的1位氨基与3”氨基活性的差异，直接选择性的在1位氨基引入侧链；直接用氨基保护后的1‑叔丁氧酰胺基‑3‑羟基丁酸作为对1位氨基的酰化试剂；用酸水解去除叔丁氧羰基保护。

【技术特征摘要】
1.一种阿贝卡星的合成方法，其特征在于：以二碳酸二叔丁酯为保护试剂，对3’,4’-
双脱氧-3’,4’双脱氢-卡那霉素B的C3，C2’，C6’位上的三个氨基进行叔丁氧羰基保护；
利用其余游离的1位氨基与3”氨基活性的差异，直接选择性的在1位氨基引入侧链；
直接用氨基保护后的1-叔丁氧酰胺基-3-羟基丁酸作为对1位氨基的酰化试剂；用酸水
解去除叔丁氧羰基保护。
2.根据权利要求1所述的阿贝卡星的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
（a）3,2’,6’-三-N-叔丁氧羰基-3’,4’-双脱氧卡那霉素B的合成
将3’,4’-双脱氧-3’,4’双脱氢-卡那霉素B，二甲基甲酰胺溶解，加入醋酸锌，充分搅
拌使之络合完全；投入二碳酸二叔丁酯，反应1-3小时，薄层检测判断终点；然后从
反应液中收集带有三保护的组分，即浅黄色固体3,2’,6’-三-N-叔丁氧羰基-3’.4’-双脱氧
-3’,4’双脱氢-卡那霉素B；
(b)1-叔丁氧酰胺基-3-羟基丁酸的合成
在碳酸氢钠，1,4-二氧六环的水溶液中，加入2-羟基-4-氨基丁酸；加入二碳酸二
叔丁酯，室温下持续搅拌反应3小时以上；然后从反应液中收集油状物1-叔丁氧酰胺
基-3-羟基丁酸；
（c）阿贝卡星的合成
将3,2’,6’-三-N-叔丁氧羰基-3’,4’-双脱氧-3’,4’双脱氢-卡那霉素B用二甲基甲酰胺溶
解，加入三氟乙酸乙酯，室温搅拌3小时以上至溶解；再加入1-叔丁氧酰胺基...

【专利技术属性】
技术研发人员：廖雄登，李兴刚，毕晓明，狄绍炎，孙逸，
申请(专利权)人：常州方圆制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32