本发明专利技术涉及一种阿贝卡星及其中间体地贝卡星的合成新方法。该方法以卡那霉素B为起始合成原料，经过叔丁氧羰基保护卡那霉素B的五个氨基，羟醛缩合保护4″与6″位的羟基，接着选择性酰化3′与2″位的羟基，磺酰化4′位羟基，继而形成环氧结构，用正丁基黄原酸钾处理环氧结构形成双键，催化加氢得到地贝卡星；以地贝卡星为原料，用六甲基二硅胺烷保护地贝卡星所有的氨基和羟基，接着用合成得到的活性酯对1位氨基进行侧链连接，脱去硅烷基保护，最后用水合肼肼解得到阿贝卡星。该合成方法操作简单，产率高，环境友好，生产成本低，十分适合工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种有机合成方法，具体地说，是涉及一种阿贝卡星及其中间体地贝卡星的合成方法。
技术介绍
自从1944年Waksman等人发现链霉菌产生的链霉素以来，已报导的天然和半合成氨基糖苷类抗生素已超过3000种，其中由微生物产生的天然氨基糖苷类抗生素有近200种。氨基糖苷类抗生素具有抗菌谱广、杀菌完全、与3 -内酰胺类等抗生素有很好的协同作用、对许多致病菌有抗生素后效应等特点。虽然由于细菌耐药性的出现，耳、肾毒性以及 内酰胺类抗生素的广泛使用而限制了氨基糖苷类抗生素的大量使用，但它们仍然是治疗危及生命的革兰氏阴性菌严重感染的ー类重要药物，在治疗结核病方面，也是不可缺少的药物。在众多的氨基糖苷类抗生素中阿贝卡星是当前氨基糖苷类品种中是最好的，其疗效明显强于头孢唑林、头孢美唑、泰能、甲氧西林、红霉素及氧氟沙星等药品，且不易产生耐药菌株及呼吸道、泌尿道等的感染及败血症，并且2005年2月，阿贝卡星已被世界卫生组织列为21世纪极为重要的抗生素之一。地贝卡星的结构式如式(I)所示，阿贝卡星的结构式如式(II)所示。权利要求1.阿贝卡星及其中间体地贝卡星的合成方法，包括以下步骤 (1)五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B的合成 将卡那霉素B溶于水中，加入异丙醇、ニ叔丁基ニ碳酸酯以及碳酸钠，在20 60°C下反应3 24小时，得到五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B ； (2)五-氮-叔丁氧羰基-4"，6"-氧-亚环己基-卡那霉素B的合成 以对甲基苯磺酸为催化剂，N，N-ニ甲基甲酰胺为溶剂，加入步骤⑴中所得产物及1，I- ニ甲氧基环己烷，在20 60°C下反应6 24小时，得到五-氮-叔丁氧羰基_4"，6"-氧-亚环己基-卡那霉素B ; (3)2〃，3'-ニ-氧-苯甲酰基-五-氮-叔丁氧羰基-4"，6"-氧-亚环己基-4' _氧-节基横酸基_卡那霉素B的合成 以吡啶为溶剂，加入步骤(2)中所得产物及苯甲酰氯，在-10 60°C下反应I 7小时后，不经分离，采取一锅投料法，再加入苄基磺酰氯，继续反应I 7小时，得到2"，3/ - ニ-氧-苯甲酰基-五-氮-叔丁氧羰基-4"，6"-氧-亚环己基-4'-氧-苄基磺酰基-卡那霉素B ； (4)3'，4'-￠-环氧-五-氮-叔丁氧羰基-4"，6"-氧-亚环己基-卡那霉素B的合成 以甲醇为溶剂，加入步骤⑶中所得产物以及甲醇钠，在10 60°C下反应I 7小时后，得到3'，4' -￠-环氧-五-氮-叔丁氧羰基-4"，6"-氧-亚环己基-卡那霉素B; (5)3' ,4' _双脱氧-3' _稀-五-氣-叔丁氧擬基-4" ,6" _氧-亚环己基-卡那霉素B的合成 以吡啶为溶剂，加入步骤(4)中所得产物、正丁基黄原酸钾以及亚磷酸三こ酷，在60 140°C下反应I 7小时，得到3'，4'-双脱氧-3'-烯-五-氮-叔丁氧羰基-4"，6"-氧-亚环己基-卡那霉素B ; (6)3'A'-双脱氧-3'-烯-卡那霉素B的合成 以甲醇为溶剂，加入步骤(5)中所得产物以及盐酸，在20 60°C下反应I 7小时，得到3' A'-双脱氧-3'-烯-卡那霉素B ; (7)3'A'-双脱氧卡那霉素B的合成 以こ酸水溶液为溶剂，加入步骤￠)中所得产物以及催化剂钯碳，通入氢气氢化，在室温下反应24 72小时，得到式(I)所示的3' A'-双脱氧卡那霉素B，即地贝卡星；2.根据权利要求I的合成方法，其特征在于步骤(I)中二叔丁基ニ碳酸酯、碳酸钠和卡那霉素B的摩尔比为5 10 5 8 I。3.根据权利要求I的合成方法，其特征在于步骤(2)中对甲基苯磺酸、1，I-ニ甲氧基环己烷和五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B的摩尔比为0.28 I : 2 6 : I。4.根据权利要求I的合成方法，其特征在于步骤(3)中苯甲酰氯、苄基磺酰氯和五-氮-叔丁氧羰基-4"，6"-氧-亚环己基-卡那霉素B的摩尔比为2 8 I 5 I。5.根据权利要求4的合成方法，其特征在于步骤(3)中的反应温度为30 60°C。6.根据权利要求I的合成方法，其特征在于步骤(4)中甲醇钠和2"，3'-ニ-氧-苯甲酰基-五-氮-叔丁氧羰基-4"，6"-氧-亚环己基-4'-氧-苄基磺酰基-卡那霉素B的摩尔比为3 10 I。7.根据权利要求I的合成方法，其特征在于步骤(5)中正丁基黄原酸钾、亚磷酸三こ酯和3' A' -￠-环氧-五-氮-叔丁氧羰基-4"，6"-氧-亚环己基-卡那霉素B的摩尔比为3 10 : 0 3 I。8.根据权利要求I的合成方法，其特征在于步骤(8)中，六甲基ニ硅胺烷、三甲基氯硅烷和地贝卡星的摩尔比为9 16 0.03 0.1 I。9.根据权利要求I的合成方法，其特征在于步骤(9)①中Y-邻苯ニ甲酰亚胺基-a-羟基丁酸、N-羟基邻苯ニ甲酰亚胺和N，N-ニ环己基碳酰亚胺的摩尔比为I 5 : I 3 : I。10.根据权利要求I的合成方法，其特征在于步骤(9)②中I-邻苯ニ甲酰亚胺基-3-羟基丁酰基-氧-邻苯ニ甲酰亚胺和甲硅烷基地贝卡星的摩尔比为2 6 I。全文摘要本专利技术涉及一种。该方法以卡那霉素B为起始合成原料，经过叔丁氧羰基保护卡那霉素B的五个氨基，羟醛缩合保护4″与6″位的羟基，接着选择性酰化3′与2″位的羟基，磺酰化4′位羟基，继而形成环氧结构，用正丁基黄原酸钾处理环氧结构形成双键，催化加氢得到地贝卡星；以地贝卡星为原料，用六甲基二硅胺烷保护地贝卡星所有的氨基和羟基，接着用合成得到的活性酯对1位氨基进行侧链连接，脱去硅烷基保护，最后用水合肼肼解得到阿贝卡星。该合成方法操作简单，产率高，环境友好，生产成本低，十分适合工业化生产。文档编号C07H1/00GK102786564SQ20111013154公开日2012年11月21日 申请日期2011年5月19日 优先权日2011年5月19日专利技术者乔仁忠, 吴柯, 孙政军, 张金, 张鹏, 樊长莹, 蔡岩 申请人:北京化工大学, 齐鲁天和惠世制药有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
阿贝卡星及其中间体地贝卡星的合成方法，包括以下步骤：(1)五？氮？叔丁氧羰基？卡那霉素B的合成将卡那霉素B溶于水中，加入异丙醇、二叔丁基二碳酸酯以及碳酸钠，在20～60℃下反应3～24小时，得到五？氮？叔丁氧羰基？卡那霉素B；(2)五？氮？叔丁氧羰基？4″，6″？氧？亚环己基？卡那霉素B的合成以对甲基苯磺酸为催化剂，N，N？二甲基甲酰胺为溶剂，加入步骤(1)中所得产物及1，1？二甲氧基环己烷，在20～60℃下反应6～24小时，得到五？氮？叔丁氧羰基？4″，6″？氧？亚环己基？卡那霉素B；(3)2″，3′？二？氧？苯甲酰基？五？氮？叔丁氧羰基？4″，6″？氧？亚环己基？4′？氧？苄基磺酰基？卡那霉素B的合成以吡啶为溶剂，加入步骤(2)中所得产物及苯甲酰氯，在？10～60℃下反应1～7小时后，不经分离，采取一锅投料法，再加入苄基磺酰氯，继续反应1～7小时，得到2″，3′？二？氧？苯甲酰基？五？氮？叔丁氧羰基？4″，6″？氧？亚环己基？4′？氧？苄基磺酰基？卡那霉素B；(4)3′，4′？β？环氧？五？氮？叔丁氧羰基？4″，6″？氧？亚环己基？卡那霉素B的合成以甲醇为溶剂，加入步骤(3)中所得产物以及甲醇钠，在10～60℃下反应1～7小时后，得到3′，4′？β？环氧？五？氮？叔丁氧羰基？4″，6″？氧？亚环己基？卡那霉素B；(5)3′，4′？双脱氧？3′？烯？五？氮？叔丁氧羰基？4″，6″？氧？亚环己基？卡那霉素B的合成以吡啶为溶剂，加入步骤(4)中所得产物、正丁基黄原酸钾以及亚磷酸三乙酯，在60～140℃下反应1～7小时，得到3′，4′？双脱氧？3′？烯？五？氮？叔丁氧羰基？4″，6″？氧？亚环己基？卡那霉素B；(6)3′，4′？双脱氧？3′？烯？卡那霉素B的合成以甲醇为溶剂，加入步骤(5)中所得产物以及盐酸，在20～60℃下反应1～7小时，得到3′，4′？双脱氧？3′？烯？卡那霉素B；(7)3′，4′？双脱氧卡那霉素B的合成以乙酸水溶液为溶剂，加入步骤(6)中所得产物以及催化剂钯碳，通入氢气氢化，在室温下反应24～72小时，得到式(I)所示的3′，4′？双脱氧卡那霉素B，即地贝卡星；(8)甲硅烷基地贝卡星的合成将步骤(7)中所得产物，即地贝卡星置于乙腈中，加入六甲基二硅胺烷以及三甲基氯硅烷，在60～90℃下回流反应2小时，得到甲硅烷基地贝卡星；(9)1？氮？(L？4？邻苯二甲酰亚胺基？2？羟基丁酰基)？地贝卡星的合成①1？邻苯二甲酰亚胺基？3？羟基丁酰基？氧？邻苯二甲酰亚胺的合成将γ？邻苯二甲酰亚胺基？α？羟基丁酸、N？羟基邻苯二甲酰亚胺以及N，N？二环己基碳酰亚胺依次加入到四氢呋喃中，在0～60℃下反应1小时，得到1？邻苯二甲酰亚胺基？3？羟基丁酰基？氧？邻苯二甲酰亚胺；②将步骤(8)中所得产物溶于四氢呋喃中，加入水，加入1？邻苯二甲酰亚胺基？3？羟基丁酰基？氧？邻苯二甲酰亚胺，在0～30℃下反应1小时，得到式(III)所示的化合物，不经分离，加入盐酸，继续反应1小时，得到1？氮？(L？4？邻苯二甲酰亚胺基？2？羟基丁酰基)？地贝卡星；(10)1？氮？(L？4？氨基？2？羟基丁酰基)？地贝卡星的合成将上一步得到的1？氮？(L？4？邻苯二甲酰亚胺基？2？羟基丁酰基)？地贝卡星置于乙醇中，加入水合肼至pH为11，在90℃下回流反应2小时，得到式(II)所示的1？氮？(L？4？氨基？2？羟基丁酰基)？地贝卡星，即阿贝卡星。FDA0000062366340000021.tif,FDA0000062366340000022.tif,FDA0000062366340000031.tif...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：乔仁忠，蔡岩，孙政军，吴柯，樊长莹，张金，张鹏，
申请(专利权)人：北京化工大学，齐鲁天和惠世制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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