一种硫酸异帕米星（Ⅰ）的制备方法技术

本发明专利技术揭示了一种硫酸异帕米星(Ⅰ)的制备方法，包括以下步骤：步骤1)：以庆大霉素B(Ⅱ)为起始原料，与反应试剂及三甲基硅乙氧羰基氯保护后得到中间体(Ⅲ)；步骤2)：中间体(Ⅲ)与N,N-二环己基亚胺反应并偶联N-取代苯酐-(S)-异丝氨酸，经柱层析分离得到中间体(Ⅳ)；步骤3)：中间体(Ⅳ)脱保护再经硫酸酸化得粗品，粗品与无水乙醇重结晶得到硫酸异帕米星(Ⅰ)。本发明专利技术所揭示的硫酸异帕米星(Ⅰ)的制备方法具有合成成本低，合成周期段，产品纯度及收率高的有点，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术设及制药
，尤其设及一种氨基糖武类抗生素硫酸异帕米星（I) 的制备方法。
技术介绍
硫酸异帕米星（I)为氨基糖武类抗生素，主要用于对其敏感的（包括庆大霉素 耐药）大肠艾希菌、构祿酸杆菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、摩氏摩根菌属及铜绿 假单抱菌引起的各种感染性疾病，主要有细菌性肺炎、肾孟肾炎、膀脫炎、腹膜炎等，在临床 上被广泛使用。 目前，硫酸异帕米星（I)的制备方法主要有W下几种： 美国专利技术专利申请US5442047A公开了一种硫酸异帕米星的制备方法，其W庆大 霉素B为起始物，首先与金属馨合剂反应，然后使用2-甲酯琉基苯并嚷挫选择性保护庆大 霉素B的3,6,-氨基，再通过酷化反应在1-位氨基连接临苯二甲酸酢保护的（S)-异丝氨 酸，脱保护酸化即获得硫酸异帕米星（I)。 阳0化]同时，现有技术中还有W庆大霉素B为起始物，与Ξ甲基氯硅烷作用后，中间体再 与被保护的（S)-异亮氨酸发生醋化反应，脱保护酸化即获得硫酸异帕米星（I) 及，W 庆大霉素B为起始物，首先与新戊酸锋反应，再使用2-甲酯琉基苯并嚷挫选择性的保护庆 大霉素B的3,6,-为氨基，再通过酷化反应在1-位氨基连接临苯二甲酸酢保护的（S)-异 丝氨酸，脱保护酸化即获得硫酸异帕米星（I)。 然而，上述制备方法存在合成路线成本高，生产周期长，产品纯度较低，收率不高 的缺陷，因此不适合工业化批量生产。 有鉴于此，有必要对现有技术中的硫酸异帕米星（I)的制备方法予W改进，W 解决上述问题。
技术实现思路
[000引本专利技术的目的在于公开一种硫酸异帕米星（I)的制备方法，用W降低合成成本 低，降低合成周期，提高产品纯度及收率，W适合工业化生产。 为实现上述专利技术目的，本专利技术提供了一种硫酸异帕米星（I)的制备方法，具体包 括W下步骤： 步骤1) 庆大霉素B(II)为起始原料，与反应试剂及Ξ甲基娃乙氧幾基氯保护 后得到中间体（III); 步骤2):中间体（III)与N，N-二环己基亚胺反应并偶联N-取代苯酢-(巧-异丝 氨酸，经柱层析分离得到中间体（IV); 步骤3):中间体（IV)脱保护再经硫酸酸化得粗品，粗品与无水乙醇重结晶得到 硫酸异帕米星（I)。 在一些实施例中，步骤1)中的反应试剂为二甲基亚讽、水、甲醇、乙醇、四氨巧喃、 二氧六环、Ξ乙胺、乙酸乙醋、氯仿或二氯甲烧中的一种或者多种。 在一些实施例中，步骤1)中的反应试剂为四氨巧喃。 在一些实施例中，步骤1)中的反应溫度为o°c至回流溫度。 在一些实施例中，步骤1)中的反应溫度为回流溫度。 阳017] 在一些实施例中，步骤2)的反应溫度为室溫。 在一些实施例中，所述步骤2)中的柱层析为硅胶柱层析。 在一些实施例中，步骤2)中的硅胶柱层析展开剂选自不同比例的丙酬与二氯甲 烧、乙酸乙醋与环己烧或者乙酸乙醋与石油酸。 在一些实施例中，硅胶柱层析展开剂由乙酸乙醋与环己烧构成，且乙酸乙醋：环己 烧=3:2。 在一些实施例中，步骤3)中的脱保护试剂为水合阱。 与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：本专利技术所掲示的硫酸异帕米星（I)的 制备方法具有合成成本低，合成周期段，产品纯度及收率高的有点，适合工业化生产。【具体实施方式】 下面结合各实施方式对本专利技术进行详细说明，但应当说明的是，运些实施方式并 非对本专利技术的限制，本领域普通技术人员根据运些实施方式所作的功能、方法、或者结构上 的等效变换或替代，均属于本专利技术的保护范围之内。除非说明书中有特殊说明，本专利技术中的 各个实施例中的组分、原料均采用分析纯级别。 另外，各实施例中的"g"为重量单位"克"；'化"为时间单位"小时"；"ml"为体积 单位"毫升"；"室溫"为23°C;"HPLC"为"高效液相色谱检测"。步骤1) 庆大霉素B(II)为起始原料，与反应试剂及Ξ甲基娃乙氧幾基氯保护 后得到中间体（III)，并具体如下。 阳0%] 在250mlΞ颈瓶中，加入二氧六环100ml，磁力揽拌，加入30g含量87%庆大霉素 B，Ξ乙胺12ml，Ξ甲基娃乙氧幾基氯灯eoc-cl) 70g，油浴加热回流4-化，停止加热自然降 至室溫，反应液多次水洗后，有机层减压浓缩，残渣用200ml四氨巧喃溶解直接用于下步反 应，化学反应式如下所示：阳0測步骤。：中间体（III)与N，N-二环己基亚胺反应并偶联N-取代苯酢-做-异丝 氨酸，经柱层析分离得到中间体（IV)，并具体如下。 在500mlΞ口瓶中，加入上步反应所得中间体II，机械揽拌，加入 N-取代苯酢-(巧-异丝氨酸（PHPA) 12g，N，N-二环己基亚胺值CC) 20g，室溫揽 拌8-lOh，抽滤，滤液浓缩，残渣硅胶柱层析，展开剂乙酸乙醋：环己烧=3:2,收集相应洗脱 液，得TLC单点产品62g，化学反应式如下所示： 步骤3):中间体（IV)脱保护再经硫酸酸化得粗品，粗品与无水乙醇重结晶得到 硫酸异帕米星（I)，并具体如下。 在500mlΞ口瓶中，加入四氨巧喃350ml，中间体（III)22g，加入水合阱20ml，机 械揽拌，冰浴反应10-1化，反应液减压浓缩，残渣用200ml去离子水溶解，6N硫酸调PH至 5-6,大量白色固体析出，抽滤，滤液浓缩无水乙醇重结晶，得HPLC检测合格硫酸异帕米星(I)11. 5g，化学反应式如下所示： 上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本专利技术的可行性实施方式的具体说 明，它们并非用W限制本专利技术的保护范围，凡未脱离本专利技术技艺精神所作的等效实施方式 或变更均应包含在本专利技术的保护范围之内。【主权项】1. 一种硫酸异帕米星（I)的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 步骤1):以庆大霉素B(II)为起始原料，与反应试剂及三甲基硅乙氧羰基氯保护后得 到中间体（III); 步骤2):中间体（III)与N，N-二环己基亚胺反应并偶联N-取代苯酐-(S)-异丝氨酸， 经柱层析分离得到中间体（IV); 步骤3):中间体（IV)脱保护再经硫酸酸化得粗品，粗品与无水乙醇重结晶得到硫酸 异帕米星（I)。2. 根据权利要求1所述的硫酸异帕米星（I)的制备方法，其特征在于，步骤1)中的 反应试剂为二甲基亚砜、水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、三乙胺、乙酸乙酯、氯仿或二 氯甲烷中的一种或者多种。3. 根据权利要求2所述的硫酸异帕米星（I)的制备方法，其特征在于，步骤1)中的 反应试剂为四氢呋喃。4. 根据权利要求1所述的硫酸异帕米星（I)的制备方法，其特征在于，步骤1)中的 反应温度为〇°C至回流温度。5. 根据权利要求4所述的硫酸异帕米星（I)的制备方法，其特征在于，步骤1)中的 反应温度为回流温度。6. 根据权利要求1所述的硫酸异帕米星（I)的制备方法，其特征在于，步骤2)的反 应温度为室温。7. 根据权利要求1所述的硫酸异帕米星（I)的制备方法，其特征在于，步骤2)中的 柱层析为硅胶柱层析。8. 根据权利要求1所述的硫酸异帕米星（I)的制备方法，其特征在于，步骤2)中的 硅胶柱层析展开剂选自不同比例的丙酮与二氯甲烧、乙酸乙酯与环己烷或者乙酸乙酯与石 油醚。9. 根据权利要求8所述的硫酸异帕米星（I)的制备方法，其特征在于，硅胶柱层析展 开剂由乙酸乙酯与环己烷构成，且乙酸乙酯：环己本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种硫酸异帕米星(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1)：以庆大霉素B(Ⅱ)为起始原料，与反应试剂及三甲基硅乙氧羰基氯保护后得到中间体(Ⅲ)；步骤2)：中间体(Ⅲ)与N,N‑二环己基亚胺反应并偶联N‑取代苯酐‑(S)‑异丝氨酸，经柱层析分离得到中间体(Ⅳ)；步骤3)：中间体(Ⅳ)脱保护再经硫酸酸化得粗品，粗品与无水乙醇重结晶得到硫酸异帕米星(Ⅰ)。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：徐建国，王彬彬，王庆林，王涛，付静，史佳栋，张莹，
申请(专利权)人：无锡福祈制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32