苯甲酰基衍生物和其盐酸盐及其制备方法技术

本发明专利技术涉及下面通式的苯甲酰基衍生物及其盐酸盐，其中Ｒ代表氯或－ＯＲ↓［１］基，其中Ｒ↓［１］代表氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，除去１－氯－４－（３－（二（正－丁基）氨基）丙氧基）苯甲酰基盐酸盐之外。本发明专利技术还涉及制备４－［３－（二丁基氨基）丙氧基］苯甲酰氯盐酸盐的方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术总的涉及，和作为合成中间体的应用。更具体地说，本专利技术的主题是结构式如下的2-丁基-3-(4-苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃盐酸盐，在下文中该化合物称为“化合物A盐酸盐”。 已证明这种化合物特别可用作制备2-丁基-3-(4-苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃(在下文中称为“化合物A”)的中间体。
技术介绍
化合物A在各种产品的制备中其本身可普遍地用作中间体，特别是用作最后合成氨基烷氧基苯甲酰基苯并呋喃衍生物的中间体，尤其是最后合成2-丁基-3-(4-苯甲酰基)-5-(甲烷磺酰氨基)苯并呋喃(通常称作强达隆(dronedarone))和其药物学上可接受的盐的中间体。这种甲烷磺酰氨基-苯并呋喃衍生物和其药物学上可接受的盐及其治疗应用在专利EP 0471609中已被公开。已表明这种化合物在心血管领域，特别是作为抗心律失常药特别有益。上述专利EP 0471609也公开了一种制备3-苯并呋喃或苯并噻吩衍生物的方法，该方法用氨基烷氧基苯甲酰基链连接到苯并呋喃或苯并噻吩衍生物上。该方法首先使在对位上包含用甲基保护的氧的苯甲酰基加到所讨论的苯并呋喃或苯并噻吩衍生物上，脱保护使羟基官能团再生，最后引入所需要的氨基烷基链。更具体地说，用于制备化合物A的这种方法，包括下序步骤a)按照弗瑞德-克来福特反应条件，在四氯化锡存在下，2-丁基-5-硝基苯并呋喃与对甲氧苯甲酰氯反应，而后水解生成2-丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃；b)所得到的化合物在2.25摩尔当量的氯化铝存在下脱去甲基，而后水解生成2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃；c)所得到的化合物在碳酸钾存在下与1-氯-3-(二丁基氨基)丙烷缩合，得到所需要的化合物A。然而，特别是由于使用氯化铝，这种方法存在一些缺点。这是因为工业规模实施这种方法，导致氢氧化铝大量排出，为了防止污染问题，氢氧化铝的处理证明是昂贵的。另外，因为2-丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的诱变性(mutagenic properties)，所以应避免使用它。最后，按照这种三步骤方法，由2-丁基-5-硝基苯并呋喃生产所需要的化合物，最大产率仅60％。因此，研究使用最少的合成步骤、由2-丁基-5-硝基苯并呋喃同时避免使用氯化铝制备化合物A的工业生产方法，无疑仍然是有意义的。J.Med.Chem.，1984，27，1057-1066报道了一种更进一步的方法，该方法不经过羟基官能团保护步骤而使氨基烷氧基苯甲酰基链连接到苯并噻吩衍生物上。然而，在第1064页上，这种方法仍规定使用特别大量的氯化铝，因为氯化铝约为9摩尔当量。根据这种方法，在由二氯乙烷组成的有机相中，在氯化铝存在下，所述苯并噻吩衍生物与氨基烷氧基苯甲酰基衍生物的氯化物的盐酸盐发生缩合反应。水解后，所需要的3-苯并噻吩衍生物的盐酸盐一部分从有机相，一部分从水相采用氯仿三次萃取回收得到，然后再用氢氧化钠进行处理。
技术实现思路
在开发本专利技术时，应用这种方法制备化合物A，采用如下步骤·在9摩尔当量氯化铝存在下，在有机相中，用4-苯甲酰氯盐酸盐处理2-丁基-5-硝基苯并呋喃；·水解，回收化合物A盐酸盐，并用氢氧化钠处理，生成所需要的化合物A。然而，已证明这种方法不适于工业标准，这是因为，第一因此产生大量的氢氧化铝；第二杂质含量高，从而所需化合物A的产率低(20-30％)。实际上，已意外发现在弗瑞德-克来福特反应中，以2-丁基-5-硝基苯并呋喃为起始原料，采用适量的路易斯酸，则有可能得到高产率的化合物A盐酸盐，产率高于90％，正如可以预见的，由于这种盐酸盐几乎全部不存在于水相中，但存在于所用的有机相中，则可能用一种特别便利的方法回收它，这样避免了如以前方法中相同的水相需要进行几次萃取。另外，这种盐酸盐可非常容易地用来制备化合物A，根据本专利技术，化合物A的制备产率可以高于95％。根据本专利技术，按下面方法制备化合物A盐酸盐在有机相中，路易斯酸作为催化剂存在下，2-丁基-5-硝基苯并呋喃与4-苯甲酰氯盐酸盐反应，而后水解生成所需要的化合物，再在有机相中回收得到。根据弗瑞德-克来福特反应条件进行的反应，通常在环境温度下、在一种或多种溶剂组成的有机相中进行，其中溶剂选自卤代烃或非卤代烃，优选脂族、脂环族或芳香族卤代烃或非卤代烃。通常采用脂族、脂环族或芳香族的卤代烃、优选氯代烃，例如二氯甲烷、二氯乙烷或氯苯。另外，路易斯酸可以是氯化铝、氯化锌、三氟化硼、氯化锡、四氯化钛，或优选氯化铁。可使用这些化合物的混合物。这些路易斯酸以不超过3摩尔当量的量使用，特别是以2-3摩尔当量、优选2.5摩尔当量的比例使用。最后，4-苯甲酰氯盐酸盐稍稍过量使用，例如以约1-1.3摩尔当量的量使用。这种氯化物盐酸盐与制备化合物A盐酸盐中包括的其它化合物一样，是一种新产品。然而，专利EP 0471609在其实施例28中提到化合物1-氯-4-(3-(二(正丁基)氨基)丙氧基)苯甲酰基盐酸盐用于合成2-(正丁基)-3--7-乙酯基中氮茚氢草酸化物 (2-(n-butyl)-3--7-carbethoxyindolizine hydrogen oxalate)的个别例子。因此，本专利技术另一主题涉及下面通式(2)的苯甲酰基衍生物及其盐酸盐 其中R代表氯或-OR1基，其中R1代表氢或C1-C4烷基，除了1-氯-4-(3-(二(正丁基)氨基)丙氧基)苯甲酰基盐酸盐之外，通式(2)的苯甲酰基衍生物及其盐酸盐是特别可用作合成中间体的新工业产品，例如用于制备化合物A盐酸盐。作为例子，可列举下面化合物·4-苯甲酸盐酸盐；·4-苯甲酰氯盐酸盐；·4-苯甲酸甲酯。本专利技术也涉及上面通式(2)化合物的制备方法。4-苯甲酰氯盐酸盐和通式(2)的其它化合物可按照下序步骤制备a)在碱性试剂，例如碱金属碳酸盐，如碳酸钾，存在下，1-二丁基氨基-3-氯丙烷与对羟基苯甲酸C1-C4烷基酯，例如对羟基苯甲酸甲酯，反应，生成通式(2)的4-苯甲酸C1-C4烷基酯，例如4-苯甲酸甲酯；b)这样得到的酯在碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠，存在下进行皂化，所形成的盐然后用盐酸进行处理，得到4-苯甲酸盐酸盐；c)这样形成的盐酸盐然后用氯化剂，例如亚硫酰二氯，处理，生成所需要的化合物。如上所述，化合物A盐酸盐可制得化合物A。因此，本专利技术另一主题涉及化合物A的制备，方法如下化合物A盐酸盐用碱性试剂进行处理，生成所需要的化合物，所述碱性试剂例如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠)、碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐。优选使用碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠。根据本专利技术优选方案，在所生成的化合物A盐酸盐中间体不分离的情况下，制备化合物A，即在制备化合物A盐酸盐的同一介质中，制备化合物A。因此，根据本专利技术另一方案，按照下面方法制备化合物A在由一种或一种以上选自卤代烃或非卤代烃的溶剂组成的有机相中，在最大3摩尔当量路易斯酸催化剂存在下，2-丁基-5-硝基苯并呋喃与4-苯甲酰氯盐酸盐反应，再水解生成化合物A盐酸盐中间体且不需分离出来，该产物回收到有机相中，用碱性试剂进行处理，得到所需要的化合物A。由于这种方法可以不需分离任何合成中间体、直接从2-丁基-5-硝基苯并呋喃得到化合物A，并且产率高，因为以原料硝基衍生物计算产率本文档来自技高网...

【技术保护点】
下面通式的苯甲酰基衍生物及其盐酸盐：Ｒ－＊－＊－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［３］－Ｎ（Ｃ↓［４］Ｈ↓［９］－ｎ）↓［２］（２）其中Ｒ代表氯或－ＯＲ↓［１］基，其中Ｒ↓［１］代表氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，除去１－氯－４－ （３－（二（正－丁基）氨基）丙氧基）苯甲酰基盐酸盐之外。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M比尔德，
申请(专利权)人：赛诺菲安万特，
类型：发明
国别省市：FR[法国]