抑制炎症的化合物制造技术

本发明专利技术涉及式Ｌｙｓ－Ｘ化合物或其可药用盐在治疗炎症中的应用，其中Ｘ为羟基、氨基、烷氧基、Ｐｒｏ或Ｐｒｏ－Ｔｈｒ。本发明专利技术还涉及αＭＳＨ在诱导耐受性中的应用。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
抑制炎症的化合物本申请是中国申请02807263.4的分案申请，作为母案的该中国申请的 国际申请日是2002年2月8日，专利技术名称为"抑制炎症的化合物"。十三肽a-促黑激素(aMSH)是由前体激素丙炔黑色皮质素(POMC)生成 得到的。有多种生物活性肽激素来源于POMC基因产物，这些激素的例子 如卩-促脂解素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、)3-内啡肽和黑素细胞刺激素(a-、 P-和？MSH)。加工这些肽需要具有不同特异性的蛋白水解酶。另外，还可 能发生翻译后的修饰例如发生乙酰化反应。a-MSH和其它POMC肽对各种组织的影响是通过一个特异性受体家族 介导的。这些黑素细胞刺激素(MC)受体属于G蛋白偶联受体类。目前已经 克隆了 5种不同的黑素细胞刺激素受体(MC-1至MC-5)。 一种看法认为 aMSH是调节各种黑素细胞功能的重要信号。例如，通常认为aMSH影 响黑素细胞的增殖、分化和细胞因子的产生。现有技术已经表明POMC基因产物能够影响免疫反应和炎症反应。 例如， 一种理论认为otMSH下调若干促炎细胞因子(proinflammatory cytokine),而otMSH刺激抗炎细胞因子IL-10的产生。这意味着ocMSH在抑 制免疫反应和炎症反应方面有重要作用。若干研究表明ocMSH通过其C-末端区域(氨基酸11-13:Lys-Pro-Val)介导aMSH的免疫调节和抗炎作用，因 为给予C-末端三肽足以诱导这些作用(Catania和Lipton, 1993， Endocr. Rev. 14， 564-576; Bhardvaj等.，1996, J. Immunol. 156， 2517-2521)。WO 88/00833公开了三肽Lys-Pro-Val在制备用于治疗炎症的药物中的 应用。aMSH的C-末端三肽也被建议作为防止头发损失的试剂(FR 2 733 421)。本专利技术的一个目的是提供另一些抑制炎症的化合物。 现已令人惊奇地发现三肽Lys-Pro-Thr具有抗炎活性。令人意外地，更小的化合物例如Lys-Pro和Lys也显示有利的特性。因此，本专利技术涉及式(I)化合物或其可药用盐在治疗和/或预防炎性疾病中的应用<formula>formula see original document page 5</formula>" (1〉.其中X为羟基、氨基、烷氧基、Pro或Pro-Thr。术语"炎性疾病"不仅包 括发炎，还包括涉及炎症的疾病，例如自身免疫病或移植排斥反应。本专利技术的化合物可以是赖氨酸或二肽赖氨酸-脯氨酸，但优选应用三肽 赖氨酸-脯氨酸-苏氨酸^KPT)。天然氨基酸通常具有(L)构型。本专利技术的氨基酸可以具有(L)或(D)构型。 因此，KPT结构的可能化合物为(L)Lys-(D)Pro-(L)Thr，(L)Lys曙(L)Pro陽(D)Thr，(L)Lys誦(D)Pro-(D)Thr，(L)Lys-(L)Pro-(L)Thr，(D)Lys-(D)Pro-(L)Thr，(D)Lys-(D)Pro-(D)Thr，(D)Lys-(L)Pro-(L)Thr，(D)Lys-(L)Pro-(D)Thr，其中最优选的化合物为(L)Lys-(D)Pro-(L)Thr。本专利技术的化合物还可显示 氨基酸替换，其中一个氨基酸被保守替换。本专利技术的式(I)化合物可以在N-末端和/或C-末端进行化学修饰，例如在 N-末端进行酰化反应(优选进行乙酰化反应)和/或在C末端进行酰胺化或酯 化反应。还可以用本领域技术人员已知的其它保护性基团进行保护。这些 修饰还可以影响赖氨酸侧链的氨基或苏氨酸的羟基。也可以考虑在氨基侧 进行其它修饰，例如延长一个甘氨酸，和其它氨基酸残基直至达到ot-MSH 的长度。就本申请来说，术语"式(I)化合物"还包括该化合物的可药用盐。 所述化合物能够用于治疗所有类型的急性或慢性炎症。这些炎症特别 包括例如皮肤的急性和慢性炎症、牛皮痱、特应性皮炎、各种变态反应(从 接触变应原所致鼻炎至哮喘和食物变态反应)、自身免疫病、纤维组织形成 和硬皮病、移植排斥以及血管性疾病。这些化合物优选用于治疗皮肤炎症，在此情况下以软膏或乳膏的局部剂型给药较有利。这些化合物在软膏或乳膏剂型中的浓度通常为lpM至lmM、优选10pM至100fiM。这些软膏或 乳膏还可以另外含有常规成分，例如在Braun-Falco等，(1996) Dermatologie und Venerologie ， Springer Verlag ， Berlin或 Merk ， Bickers (1992) Dermatopharmakologie und Dermatotherapie中描述的成分。在优选的实施方案中，还可以把本专利技术的肽用于治疗炎性肠疾病。炎 性疾病的例子除了包括由轻度食物中毒引起的短期肠刺激外，还包括慢性 肠疾病例如Crohn's疾病或溃疡性结肠炎。在另一个优选的实施方案中，可以把本专利技术的化合物用于治疗炎性疾 病，其中炎症发生于接触环境的机体部位。这些部位特别包括口腔粘膜和 胃肠道以及肺部。然而，本专利技术的化合物还对炎症的治疗或预防具有全身活性。此时优 选以腹腔、静脉内或口服方式给药所述化合物。给药剂量通常为 20^ig-10mg/kg体重、优选100pg-lmg/kg体重。最后，所述化合物还可以喷雾剂形式给药，例如经吸入方式给药用于 治疗气道的炎症。还可以应用一组不同的式(I)化合物进行治疗。在此实施方案中，至少 用两种不同的式(I)化合物以治疗炎症。还可以把式(I)化合物用于制备治疗和/或预防炎症的药物。所有上面指 出的实施方案可以类似地用于此用途。通常把所述化合物与可药用载体或 稀释剂混合。本领域技术人员已知的制备药物的方法记载于Forth， Henschler，Rummel (1996) Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie,Urban & Fischer中。还可把式(I)化合物加入到食物中以降低某些食物成分的过敏反应活 性。因此，本专利技术还涉及式(I)化合物作为食品添加剂的应用。在食物中的 浓度可以是lpM-lmM。还可以把式(I)化合物用作化妆品中的非药物添加剂。例如，可以把含 有式(I)化合物的乳膏用于刺激后的皮肤或者用于日光浴后的皮肤。令人惊奇地，本专利技术的专利技术人还发现在体外用半抗原和aMSH处理 树突状细胞，然后把这些细胞注射至实验动物中，这样会导致半抗原特异 性耐受性的产生，并将导致CHS反应("接触超敏反应")的抑制。因此，试验结果见表5。试验结果表明拮抗细菌G-14对甜瓜细菌性斑点病均具有-定的防效。综合分析，预防处理优于治疗处理。表5拮抗菌抹G-14田间防治效果菌株 FT^发病率病指防效发病率病指防效发病率病指 防效100 56.07 19.77 60.00 32.31 50.81 58.06 35.48 37.19100 63.53 9.10 93.21 53.44 18.64 67.85 39.20 30.45100 69.89 100 65.68 89.87 56.49本文档来自技高网...

【技术保护点】
体外产生能赋予对抗原的耐受性的细胞的方法，包括下列步骤：ａ）提供抗原呈递细胞，ｂ）让这些细胞接触αＭＳＨ或其生物活性衍生物或片断，和ｃ）让这些细胞接触抗原，其中步骤ｂ）和ｃ）可以按照任意顺序进行或者同时进行。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯卢格尔，
申请(专利权)人：托马斯卢格尔，托马斯布罗斯卡，斯蒂芬格拉贝，
类型：发明
国别省市：DE[德国]