抑制炎症的化合物制造技术

本发明专利技术涉及式Ｌｙｓ－Ｘ化合物或其可药用盐在治疗炎症中的应用，其中Ｘ为羟基、氨基、烷氧基、Ｐｒｏ或Ｐｒｏ－Ｔｈｒ。本发明专利技术还涉及αＭＳＨ在诱导耐受性中的应用。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
十三肽α-促黑激素(αMSH)是由前体激素丙炔黑色皮质素(POMC)生成得到的。有多种生物活性肽激素来源于POMC基因产物，这些激素的例子如β-促脂解素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、β-内啡肽和黑素细胞刺激素(α-、β-和γ-MSH)。加工这些肽需要具有不同特异性的蛋白水解酶。另外，还可能发生翻译后的修饰例如发生乙酰化反应。α-MSH和其它POMC肽对各种组织的影响是通过一个特异性受体家族介导的。这些黑素细胞刺激素(MC)受体属于G蛋白偶联受体类。目前已经克隆了5种不同的黑素细胞刺激素受体(MC-1至MC-5)。一种看法认为αMSH是调节各种黑素细胞功能的重要信号。例如，通常认为αMSH影响黑素细胞的增殖、分化和细胞因子的产生。现有技术已经表明POMC基因产物能够影响免疫反应和炎症反应。例如，一种理论认为αMSH下调若干促炎细胞因子(proinflammatory cytokine)，而αMSH刺激抗炎细胞因子IL-10的产生。这意味着αMSH在抑制免疫反应和炎症反应方面有重要作用。若干研究表明αMSH通过其C-末端区域(氨基酸11-13Lys-Pro-Val)介导αMSH的免疫调节和抗炎作用，因为给予C-末端三肽足以诱导这些作用(Catania和Lipton，1993，Endocr.Rev.14，564-576；Bhardvaj等.，1996，J.Immunol.156，2517-2521)。WO 88/00833公开了三肽Lys-Pro-Val在制备用于治疗炎症的药物中的应用。αMSH的C-末端三肽也被建议作为防止头发损失的试剂(FR 2 733 421)。本专利技术的一个目的是提供另一些抑制炎症的化合物。现已令人惊奇地发现三肽Lys-Pro-Thr具有抗炎活性。令人意外地，更小的化合物例如Lys-Pro和Lys也显示有利的特性。因此，本专利技术涉及式(I)化合物或其可药用盐在治疗和/或预防炎性疾病中的应用 其中X为羟基、氨基、烷氧基、Pro或Pro-Thr。术语“炎性疾病”不仅包括发炎，还包括涉及炎症的疾病，例如自身免疫病或移植排斥反应。本专利技术的化合物可以是赖氨酸或二肽赖氨酸-脯氨酸，但优选应用三肽赖氨酸-脯氨酸-苏氨酸(＝KPT)。天然氨基酸通常具有(L)构型。本专利技术的氨基酸可以具有(L)或(D)构型。因此，KPT结构的可能化合物为(L)Lys-(D)Pro-(L)Thr，(L)Lys-(L)Pro-(D)Thr，(L)Lys-(D)Pro-(D)Thr，(L)Lys-(L)Pro-(L)Thr，(D)Lys-(D)Pro-(L)Thr，(D)Lys-(D)Pro-(D)Thr，(D)Lys-(L)Pro-(L)Thr，(D)Lys-(L)Pro-(D)Thr，其中最优选的化合物为(L)Lys-(D)Pro-(L)Thr。本专利技术的化合物还可显示氨基酸替换，其中一个氨基酸被保守替换。本专利技术的式(I)化合物可以在N-末端和/或C-末端进行化学修饰，例如在N-末端进行酰化反应(优选进行乙酰化反应)和/或在C末端进行酰胺化或酯化反应。还可以用本领域技术人员已知的其它保护性基团进行保护。这些修饰还可以影响赖氨酸侧链的氨基或苏氨酸的羟基。也可以考虑在氨基侧进行其它修饰，例如延长一个甘氨酸，和其它氨基酸残基直至达到α-MSH的长度。就本申请来说，术语“式(I)化合物”还包括该化合物的可药用盐。所述化合物能够用于治疗所有类型的急性或慢性炎症。这些炎症特别包括例如皮肤的急性和慢性炎症、牛皮癣、特应性皮炎、各种变态反应(从接触变应原所致鼻炎至哮喘和食物变态反应)、自身免疫病、纤维组织形成和硬皮病、移植排斥以及血管性疾病。这些化合物优选用于治疗皮肤炎症，在此情况下以软膏或乳膏的局部剂型给药较有利。这些化合物在软膏或乳膏剂型中的浓度通常为1μM至1mM、优选10μM至100μM。这些软膏或乳膏还可以另外含有常规成分，例如在Braun-Falco等，(1996)Dermatologie undVenerologie，Springer Verlag，Berlin或Merk，Bickers(1992)Dermatopharmakologie und Dermatotherapie中描述的成分。在优选的实施方案中，还可以把本专利技术的肽用于治疗炎性肠疾病。炎性疾病的例子除了包括由轻度食物中毒引起的短期肠刺激外，还包括慢性肠疾病例如Crohn’s疾病或溃疡性结肠炎。在另一个优选的实施方案中，可以把本专利技术的化合物用于治疗炎性疾病，其中炎症发生于接触环境的机体部位。这些部位特别包括口腔粘膜和胃肠道以及肺部。然而，本专利技术的化合物还对炎症的治疗或预防具有全身活性。此时优选以腹腔、静脉内或口服方式给药所述化合物。给药剂量通常为20μg-10mg/kg体重、优选100μg-1mg/kg体重。最后，所述化合物还可以喷雾剂形式给药，例如经吸入方式给药用于治疗气道的炎症。还可以应用一组不同的式(I)化合物进行治疗。在此实施方案中，至少用两种不同的式(I)化合物以治疗炎症。还可以把式(I)化合物用于制备治疗和/或预防炎症的药物。所有上面指出的实施方案可以类似地用于此用途。通常把所述化合物与可药用载体或稀释剂混合。本领域技术人员已知的制备药物的方法记载于Forth，Henschler，Rummel(1996)Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie，Urban& Fischer中。还可把式(I)化合物加入到食物中以降低某些食物成分的过敏反应活性。因此，本专利技术还涉及式(I)化合物作为食品添加剂的应用。在食物中的浓度可以是1μM-1mM。还可以把式(I)化合物用作化妆品中的非药物添加剂。例如，可以把含有式(I)化合物的乳膏用于刺激后的皮肤或者用于日光浴后的皮肤。令人惊奇地，本专利技术的专利技术人还发现在体外用半抗原和αMSH处理树突状细胞，然后把这些细胞注射至实验动物中，这样会导致半抗原特异性耐受性的产生，并将导致CHS反应(“接触超敏反应”)的抑制。因此，本专利技术还涉及体外制备能赋予对抗原的耐受性的细胞的方法，该方法包括提供抗原呈递细胞，让这些细胞接触αMSH或其生物活性衍生物或片断，然后让这些细胞接触抗原，其中最后两个步骤可以按照任意顺序进行或者同时进行。已知有多种类型的抗原呈递细胞。本专利技术优选应用树突状细胞或朗格汉斯细胞。并不需要把抗原呈递细胞置于不含其它成分或细胞的制剂中。也可以把抗原呈递细胞与其它细胞混合。优选的实例是提供表皮细胞，其中以朗格汉斯细胞作为抗原呈递细胞。还可以用已知的体外培养技术从骨髓中分离树突状细胞，或者从前体细胞，例如PBMC中产生树突状细胞。提供抗原呈递细胞的方法可以参见Labeur等.J.of Immunol.162(1)168-175(1999)。然后把所述细胞在体外与αMSH或其生物活性衍生物或片断接触。αMSH的生物活性衍生物或片断的例子包括αMSH的化学修饰物、含有Lys，Lys-Pro、Lys-Pro-Val或Lys-Pro-Thr的αMSH片断、或含有上述物质之一的化合物。可以在实际上保留αMSH生物活性(诱导耐受的能力)的条件本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其可药用盐在治疗和／或预防炎性疾病中的应用，　　　　＊＊＊　　（Ⅰ），　　　　其中Ｘ为羟基、氨基、烷氧基、Ｐｒｏ或Ｐｒｏ－Ｔｈｒ。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯卢格尔，
申请(专利权)人：托马斯卢格尔，
类型：发明
国别省市：DE[德国]