一种含噁二唑的苯并咪唑类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种含噁二唑的苯并咪唑类化合物及其应用，所述含噁二唑的苯并咪唑类化合物为式(Ⅰ)所示的1-[3-R-异噁唑-5-亚甲基]-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑[d]，其中R为取代苯基或2-(3-甲基噻吩)，取代苯基上的取代基为一个或多个，取代基各自独立选自卤素、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、三氟甲基或二(C1～C2烷基)取代的氨基。所述的1-[3-R-异噁唑-5-亚甲基]-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑[d]可用于制备抗菌剂。本发明专利技术提供的1-[3-R-异噁唑-5-亚甲基]-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑[d]对多种菌体菌(枯草芽孢杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、烟曲霉)有抑制作用，且合成工艺简单，易于产业化。

【技术实现步骤摘要】
一种含异噁唑的苯并咪唑类化合物及其应用(一)
本专利技术涉及一种新型的含异噁唑的苯并咪唑类化合物及其应用。(二)
技术介绍
抗菌药物是目前医药行业中使用最广泛的一类药物，也是药物开发与研究的重点领域之一。目前临床上的抗菌药物种类有β-内酰胺类、磺胺类、四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类、喹诺酮类和几年来临床上用的噁唑烷酮类等。但由于抗菌药物的滥用，导致病菌耐药性日益增加，死亡率也随之上升并引起全球性的健康危机。目前，抗菌药的耐药性问题以及如何提高对耐药细菌的抗菌活性已成为迫切需要关注的课题。为此已有许多科研工作者致力于这一方面的努力，例如科研制订一些措施用于防止滥用抗菌药从而降低耐药菌的出现、对现有药物的靶位进行修饰或改造、探讨耐药菌耐药性的原因和机制等等。这些工作的侧重点都在于防止耐药菌的出现，但是开发新的抗菌药可以更本质的解决问题，包括对已有抗菌药物结构的改造和全新结构的抗菌药物的研究与开发。全新结构的抗菌药可能对病菌具有不同的靶向作用，有望在一定程度上解决细菌的药耐药性问题，增强抗菌活性。苯并咪唑衍生物作为是天然产物中常见的结构之一，具有多种生物活性(宋琳等，苯并咪唑Schiff碱的合成及其杀菌活性[J].中国药物化学杂志,2000,10(2):92-94.)和生物相容性，同时又因为其化学结构和目前临床上使用的抗菌药不同，有望能够解决抗菌药的耐药性问题。噁二唑作为一个重要的活性基团，具有其独特的生物活性，广泛应用于医药、农药等领域(VansdadiaRN,etal.1,3,4-OxadiazolesPartXIII:3-arylamnoimethyl-p-p-Henylsulfophenyl-1,3,4-oxadiazol-2-thiones[J].InstChem(India),1992,64:49-50)。本专利技术通过邻苯二胺与三氟乙酸发生缩合反应，生成苯并咪唑母体，在利用活性基团拼接原理，合成含异噁唑杂环的苯并咪唑衍生物，这些化合物是一种具有显著抗菌活性的抑制剂药物，为抗菌药物的筛选提供了研究基础。(三)
技术实现思路
本专利技术目的是提供一种新型苯并咪唑类化合物及其在制备抗菌剂中的应用，该类化合物对多种菌体菌有抑制作用，且合成工艺简单，易于产业化。本专利技术采用的技术方案如下：一种苯并咪唑类化合物，其化学名为1-[3-R-异噁唑-5-亚甲基]-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑[d]，结构如式(Ⅰ)所示：R为取代苯基或2-(3-甲基噻吩)，取代苯基上的取代基为一个或多个，取代基各自独立选自卤素、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、三氟甲基或二(C1～C2烷基)取代的氨基。进一步，所述的卤素优选为F、Cl或Br。进一步，所述的C1～C4的烷基优选甲基、乙基或异丙基。进一步，所述的C1～C4的烷氧基优选甲氧基或乙氧基。更进一步，取代苯基上的取代基优选下列之一：3-Br,4-F,4-Cl,4-CH3,4-OCH3,4-CF3,2-Cl,2,3,4-三甲氧基,4-异丙基,2,6-二氟,2-乙氧基,(CH3)2N-。再更进一步，所述的1-[3-R-异噁唑-5-亚甲基]-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑[d]优选下列之一：本专利技术所述1-[3-R-异噁唑-5-亚甲基]-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑[d]可以通过常规方法制备，反应式如下所示：本专利技术提供了所述1-[3-R-异噁唑-5-亚甲基]-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑[d]在制备抗菌剂中的应用。进一步，所述的抗菌剂是针对枯草芽孢杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌或烟曲霉的抑制剂。更进一步，用于制备针对枯草芽孢杆菌的抑制剂的是化合物Ⅰ-1、Ⅰ-3、Ⅰ-5或Ⅰ-10。更进一步，用于制备针对大肠杆菌的抑制剂的是化合物Ⅰ-10或Ⅰ-13。更进一步，用于制备针对金黄色葡萄球菌的抑制剂的是化合物Ⅰ-5、Ⅰ-12或Ⅰ-13。更进一步，用于制备针对抗烟曲霉的抑制剂的是化合物Ⅰ-1、Ⅰ-3、Ⅰ-4或Ⅰ-12。与现有技术相比，本专利技术的有益效果在于：本专利技术提供的1-[3-R-异噁唑-5-亚甲基]-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑[d]对多种菌体菌(枯草芽孢杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、烟曲霉)有抑制作用，且合成工艺简单，易于产业化。(四)具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行进一步描述，但本专利技术的保护范围并不仅限于此：中间体化合物3的制备：1)2-三氟甲基-1H-苯并咪唑(2)的制备将邻苯二胺1(1.08g，10mmol)加入到10mL的微波反应管中，加入三氟乙酸(2mL)，加入搅拌子，反应30min(70℃，100W，高速)。反应结束冷却后将混合物倒入圆底烧瓶中，旋蒸除去多余的三氟乙酸，得到2-三氟甲基-1H-苯并咪唑1.35g，产率99.9％。2)1-炔丙基-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑的制备将2-三氟甲基-1H-苯并咪唑2(1.35g，10mmol)加入到装有15mL丙酮的圆底烧瓶中，搅拌溶解后加入烯(炔)丙基溴(0.87mL，10mmol)和K2CO3(2.07g，15mmol)，加热回流，TCL检测，反应完全后，降温冷却，过滤除去固体，用二氯甲烷洗涤固体，丙酮溶液浓缩后与二氯甲烷溶液混合，用H2O洗(15mL×3)，有机相用无水MgSO4干燥，过滤浓缩后得到粗品，得到1-炔丙基-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑(3)2.06g，产率91.96％。实施例1：1-[3-(3-溴-苯基)-异噁唑-5-亚甲基]-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑(Ⅰ-1)反应式如下：将0.239g(1.2mmol)2-溴-苯甲醛肟(4-1)和0.160g(1.2mmol)NCS溶于5mL二氯甲烷中，25℃反应3小时；将0.224g(1.0mmol)1-炔丙基-2-三氟乙酸-1H-苯并咪唑(3)溶于5mL二氯甲烷中，加入0.28mL(2mmol)三乙胺，搅拌过程中滴加前一步的反应体系，25℃反应，TLC跟踪反应，1-炔丙基-2-三氟乙酸-1H-苯并咪唑(3)点消失，反应完全，旋转蒸发去除一部分溶剂，剩余部分利用薄层层析分离，得到精品1-[3-(3-溴-苯基)-异噁唑-5-亚甲基]-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑(Ⅰ-1)0.253g，产率为60.1％。白色固体，熔点：127-130℃；1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm-1)δ7.93(d,J＝8.1Hz,1H),7.87(s,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.59-7.54(m,2H),7.50(t,J＝7.7Hz,2H),7.44(t,J＝8.2Hz,1H),6.36(s,1H),5.66(s,2H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ166.35,161.64,141.09,140.09(m),135.11,133.38,130.52,130.12,129.81,126.31,125.39,124.44,123.06,122.02,119.00(m),110.44,101.30,40.24.IR(KBr,cm-1):2929,1612,1555,1427,1099,995,791,753.HRMS(ESI):m/zcalcdforC18H12BrF3N3O+[M+H]+:422.0110,found:422.0本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(Ⅰ)所示的1‑[3‑R‑异噁唑‑5‑亚甲基]‑2‑三氟甲基‑1H‑苯并咪唑[d]：R为取代苯基或2‑(3‑甲基噻吩)，取代苯基上的取代基为一个或多个，取代基各自独立选自卤素、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、三氟甲基或二(C1～C2烷基)取代的氨基。

【技术特征摘要】
1.一种式Ⅰ所示的1-[3-R-异噁唑-5-亚甲基]-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑[d]：R为取代苯基或2-(3-甲基噻吩)，取代苯基上的取代基为一个或多个，取代基各自独立选自卤素、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、三氟甲基或二(C1～C2烷基)取代的氨基。2.如权利要求1所述的1-[3-R-异噁唑-5-亚甲基]-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑[d]，其特征在于：所述的卤素为F、Cl或Br；所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基或异丙基；所述的C1～C4的烷氧基为甲氧基或乙氧基。3.如权利要求2所述的1-[3-R-异噁唑-5-亚甲基]-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑[d]，其特征在于：取代苯基上的取代基优选下列之一：3-Br,4-F,4-Cl,4-CH3,4-OCH3,4-CF3,2-Cl,2,3,4-三甲氧基,4-异丙基,2,6-二氟,2-乙氧基,(CH3)2N-。4.如权利要求3所述的1-[3-R-异噁唑-5-亚甲基]-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑[d]，其特征在于：所述的1-[3-R-异噁唑-5-亚甲基]-2-三氟甲基-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：王宇光，何荣军，董慧婵，朱冰春，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33