含吲哚的喹唑啉类化合物及其在治疗EGFR依赖性肿瘤疾病中的用途制造技术

本发明专利技术提供了一系列有良好治疗活性的含吲哚的喹唑啉类化合物。另外，本发明专利技术还提供了含有这些化合物的药物组合物、这些化合物的制备方法以及这些化合物在制备抗肿瘤药物中的用途等。

【技术实现步骤摘要】
含吲哚的喹唑啉类化合物及其在治疗EGFR依赖性肿瘤疾病中的用途
本专利技术属于药物化学领域，具体而言，本专利技术涉及一系列有良好治疗活性的含吲哚的喹唑啉类化合物。另外，本专利技术还涉及含有这些化合物的药物组合物、这些化合物的制备方法以及这些化合物在制备抗肿瘤药物中的用途等。
技术介绍
癌症是人类健康的主要威胁之一，大多数肿瘤都与外界环境因素相关，全世界每年有500万人以上死于癌症。虽然现在己有一些治疗办法，如外科手术、放疗、化疗等可使患者治愈，但治愈率不高。目前，使用化学药物预防及治疗是克服肿瘤的最有效方法之一。表皮生长因子受体(EGFR)是一种广泛分布于人体各组织细胞上的多功能跨膜糖蛋白，属于ErbB家族成员之一，其与HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)及HER4(ErbB4)共同组成ErbB大家族。它们具有一定的同源结构，同属于受体酪氨酸激酶。肿瘤临床研究中发现，己知70％的恶性肿瘤都会出现一种或几种ErbB受体的过表达现象。在肺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌等多种肿瘤细胞中发现EGFR的表达量超过正常细胞水平的100倍。介于表皮生长因子受体介导的信号传导通路在肿瘤细胞的形成、发展、增殖和生存方面起着至关重要的作用，因此，EGFR一直是抗肿瘤药物的一个重要靶标。目前为止，体内外的试验和临床研究显示，作为一种有前景的抗肿瘤药物，EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂无论是单独应用还是同化放疗联合使用，都表现出显著的抗肿瘤作用。已经上市的抗肿瘤药物如吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)等属于第一代EGFR小分子抑制剂。临床实践中发现，肿瘤患者对第一代EGFR小分子抑制剂的敏感性较低，仅有约10％的北美患者和约20％的亚洲患者对它们有响应。然而，随着治疗时间的延长，大部分患者会出现获得性耐药。研究表明有超过50％的获得性耐药患者在EGFR上检测到了继发突变T790M。而且最初T790M突变只在TKI获得性耐药的患者中被检测到，但随后在未经任何治疗的患者中也被检测到。目前，EGFR抑制剂的构效关系并不明朗，有的结构差别很小的化合物，其针对EGFR抑制的效果却相差很大。本专利技术人经过艰苦努力，令人意外地设计并合成出一系列新的含吲哚的喹唑啉类化合物，其具有优良的EGFR抑制效果，不可逆地抑制EGFR及细胞有丝分裂的各种途径，从而用于治疗肿瘤疾病。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题在于提供新的含吲哚的4-氨基喹唑啉类化合物和/或提供其在治疗或预防肿瘤(尤其是EGFR依赖性肿瘤)方面的新用途。具体而言，在第一方面，本专利技术提供了含吲哚的喹唑啉类化合物，所述化合物选自：N4-(1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6-二胺；N4-(1-甲基-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6-二胺；N4-(1-丙基-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6-二胺；N4-(1-烯丙基-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6-二胺；N4-(1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6-二胺；N4-(1-(3-氯苄基)-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6-二胺；N4-(2-甲基-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6-二胺；N4-(2-叔丁基-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6-二胺；5-((6-氨基喹唑啉-4-芳基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；5-((6-氨基喹唑啉-4-芳基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸；5-((6-氨基喹唑啉-4-芳基)氨基)-N-丙基-1H-吲哚-2-酰胺；5-((6-氨基喹唑啉-4-芳基)氨基)-N-叔丁基-1H-吲哚-2-酰胺；N4-(3-溴-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6-二胺；N-(4-((1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉-6-芳基)丙烯酰胺；N-(4-((1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉-6-芳基)3-氯丙酰氯；N-(4-((1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉-6-芳基)丙烯酰胺；N-(4-((1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉-6-芳基)3-氯丙酰胺；N-(4-((1-(3-氯苄基)-1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉-6-芳基)3-氯丙酰胺；N-(4-((3-溴-1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉-6-芳基)丙烯酰胺；和N-(4-((3-溴-1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉-6-芳基)-3-氯丙酰胺。优选本专利技术第一方面的化合物选自：N4-(1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6-二胺；N4-(1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6-二胺；N4-(1-(3-氯苄基)-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6-二胺；N4-(3-溴-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6-二胺；N-(4-((1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉-6-芳基)丙烯酰胺；N-(4-((1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉-6-芳基)3-氯丙酰氯；N-(4-((1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉-6-芳基)丙烯酰胺；N-(4-((1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉-6-芳基)3-氯丙酰胺；N-(4-((1-(3-氯苄基)-1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉-6-芳基)3-氯丙酰胺；N-(4-((3-溴-1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉-6-芳基)丙烯酰胺；和N-(4-((3-溴-1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉-6-芳基)-3-氯丙酰胺。也优选本专利技术第一方面还提供上述化合物的互变异构体、立体异构体、溶剂化物、前药或药学上可接受的盐。其中，优选溶剂化物是水合物。其中，术语“药学上可接受的盐”是本领域技术人员所熟知的，在本专利技术中，优选其指的是本专利技术第一方面的化合物与酸形成的符合药用安全标准且不影响活性化合物发挥药效的加成盐。其中，酸可以是机酸酸，也可以是无机酸。常用的酸可以选自氢溴酸、盐酸、硫酸、亚硫酸、乙酸、草酸、戊酸、油酸、棕榈酸、硬脂酸、月桂酸、硼酸、苯甲酸、乳酸、磷酸、甲苯甲酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、甲磺酸、葡萄糖酸、乳糖酸和月桂基磺酸。药学上可接受的盐可以在合成了化合物之后与相应的无机或有机酸反应而制成，优选在合成化合物的过程最后步骤(如，分离和提纯化合物)中原位制备。在第二方面，本专利技术提供了用于治疗或预防肿瘤的药物组合物，其包含本专利技术第一方面的化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、前药或药学上可接受的盐，并且其还包含药学上可接受的辅料。其中，术语“药学上可接受的辅料”是本领域技术人员所熟知的，包括药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂等，它们与活性成分相容。运用药学上可接受的辅剂制备药物组合物，可以采用本领域普通技术人员公知的技术来进行。本专利技术的药物组合物可以是将本专利技术第一方面的化合物和药学上可接受的辅剂组合在一起而配制成的各种制剂，优选为固体制剂和液体制剂。本专利技术的制剂可以为单位剂量形式，如片剂、丸剂、胶囊(包括持续释放或延迟释释放形式)、粉剂、混悬剂、颗粒剂、酊剂、糖浆剂、乳液剂、悬浮液、针剂、等剂型以及各种缓释剂型，从而适合各种给药方式，例如口服、非肠道注射、粘膜、肌肉、静脉内、皮下、眼内、皮内或经过皮肤等的给药本文档来自技高网...

【技术保护点】
含吲哚的喹唑啉类化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物(尤其是水合物)、前药或药学上可接受的盐，所述化合物选自：N4‑(1H‑吲哚‑5‑芳基)喹唑啉‑4，6‑二胺(R1)；N4‑(1‑甲基‑1H‑吲哚‑5‑芳基)喹唑啉‑4，6‑二胺(R2)；N4‑(1‑丙基‑1H‑吲哚‑5‑芳基)喹唑啉‑4，6‑二胺(R3)；N4‑(1‑烯丙基‑1H‑吲哚‑5‑芳基)喹唑啉‑4，6‑二胺(R4)；N4‑(1‑(3‑氟苄基)‑1H‑吲哚‑5‑芳基)喹唑啉‑4，6‑二胺(R5)；N4‑(1‑(3‑氯苄基)‑1H‑吲哚‑5‑芳基)喹唑啉‑4，6‑二胺(R6)；N4‑(2‑甲基‑1H‑吲哚‑5‑芳基)喹唑啉‑4，6‑二胺(R7)；N4‑(2‑叔丁基‑1H‑吲哚‑5‑芳基)喹唑啉‑4，6‑二胺(R8)；5‑((6‑氨基喹唑啉‑4‑芳基)氨基)‑1H‑吲哚‑2‑羧酸乙酯(R9)；5‑((6‑氨基喹唑啉‑4‑芳基)氨基)‑1H‑吲哚‑2‑羧酸(R10)；5‑((6‑氨基喹唑啉‑4‑芳基)氨基)‑N‑丙基‑1H‑吲哚‑2‑酰胺(R11)；5‑((6‑氨基喹唑啉‑4‑芳基)氨基)‑N‑叔丁基‑1H‑吲哚‑2‑酰胺(R12)；N4‑(3‑溴‑1H‑吲哚‑5‑芳基)喹唑啉‑4，6‑二胺(R13)；N‑(4‑((1H‑吲哚‑5‑芳基)氨基)喹唑啉‑6‑芳基)丙烯酰胺(R14)；N‑(4‑((1H‑吲哚‑5‑芳基)氨基)喹唑啉‑6‑芳基)3‑氯丙酰氯(R15)；N‑(4‑((1‑(3‑氟苄基)‑1H‑吲哚‑5‑芳基)氨基)喹唑啉‑6‑芳基)丙烯酰胺(R16)；N‑(4‑((1‑(3‑氟苄基)‑1H‑吲哚‑5‑芳基)氨基)喹唑啉‑6‑芳基)3‑氯丙酰胺(R17)；N‑(4‑((1‑(3‑氯苄基)‑1H‑吲哚‑5‑芳基)氨基)喹唑啉‑6‑芳基)3‑氯丙酰胺(R18)；N‑(4‑((3‑溴‑1H‑吲哚‑5‑芳基)氨基)喹唑啉‑6‑芳基)丙烯酰胺(R19)；和N‑(4‑((3‑溴‑1H‑吲哚‑5‑芳基)氨基)喹唑啉‑6‑芳基)‑3‑氯丙酰胺(R20)。...

【技术特征摘要】
1.一种含吲哚的喹唑啉类化合物或其互变异构体、立体异构体、或药学上可接受的盐在制备用于特异性或广谱性抑制EGFR激酶的药物中的应用，其特征在于，所述化合物选自：N4-(3-溴-1H-吲哚-5-)喹唑啉-4，6-二胺(R13)；所述药物用于抑制敏感突变激酶EGFR-L858R、突变耐药激酶EGFR-T790M和EGFR-L858R/T7...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁广，胡杰，刘志国，李校堃，
申请(专利权)人：温州医学院，温州广成生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33