新的吡啶衍生物及含有它们的药用组合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 式Ⅰ化合物，其中：Ｘ是Ｏ、Ｓ或ＣＨ↓［２］；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立为氢、Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［３－６］环烷基或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与它们所连接的碳原子一起形成Ｃ↓［３－６］环烷基。本发明专利技术化合物适用于治疗或预防过敏性疾病、炎症、自身免疫性疾病、增生性疾病和过度增生性疾病。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的吡啶衍生物、其作为药物的用途、含有它们的药用制剂及制备它们的方法。欧洲专利申请EP-A-0264114和EP-A-0267439公开了某些苯基烷基-和苯基烷氧基吡啶烷醇衍生物和它们作为血小板活化因子(PAF)拮抗剂的用途。目前已发现一系列结构上不同的化合物对于调节炎性疾病是有用的。因此，本专利技术的第一个方面提供式I化合物或其盐或其溶剂化物. 其中X是O、S或CH2；R1和R2独立为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；Ar1为含有一个或多个杂原子的稠合双环系、任选含有氧原子的稠合三环系，或Ar1为R3-R4基团，这里R3/R4之一为苯环，而另一个为含有一个或多个杂原子的5-或6-元杂环，每个Ar1基团任选由下列基团取代卤素、硝基、C1-6烷基(任选由一个或多个氟原子取代)、CN、-Y-NR6C(O)NR7-R8、-O-y-C(O)NR7R8、-O-Y-C(S)NR7R8、-Y-C(O)NR7R8、-Y-C(S)NR7R8、-Y-SO2NR7R8、-Y-NR7R8、SO2NR7R8、C(O)NR7R8、C(S)NR7R8、C(O)R9、-OC(O)R9、-Y-OR9、-Y-CO2R9、-Y-NR10C(O)NR11-Z-R12、SO2NR10C(O)NR7R8、-Y-SO2NHNR7R8、-Y-C(O)NR11-Z-R12、-Y-C(S)NR11-Z-R12、N(R10)SO2R11、N(R10)C(O)R11或N(R10)CO2R11，这里Y为键、C1-6亚烷基或C2-6亚烯基；R7和R8独立为氢或C1-6烷基或与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5-至7-元杂环，并任选含有选自氮、氧或硫的另外的杂原子；R5、R6、R9、R10和R11独立为氢或C1-10烷基(任选由一个或多个氟原子取代)；Z为C1-6亚烷基；和R12为基团NR10C(O)R11、NR10CO2R11、OR5、NR7R8或CO2R13，这里R5、R7、R8、R10和R11如上所定义，且R13为氢、C1-6烷基、C1-6烷基芳基或任选由羟基取代的芳基。烷基、亚烷基和亚烯基，无论是单独或是另一基团的一部分，可以是直链或支链，并可任选由一个或多个氟原子取代和任选由一个或多个氧原子间隔。X适合为O、S或CH2。优选X为O。R1和R2适合独立为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基。优选R1和R2均为氢或一个为氢而另一个为甲基。Ar1适合为含有一个或多个杂原子的稠合双环系、任选含有氧原子的稠合三环系，或Ar1为R3-R4基团，这里R3/R4之一为苯环，而另一个为含有一个或多个杂原子的5-或6-元杂环，每个Ar1基团任选由下列基团取代卤素、硝基、C1-6烷基(任选由一个或多个氟原子取代)、CN、-Y-NR6C(O)NR7-R8、-O-Y-C(O)NR7R8、-O-Y-C(S)NR7R8、-Y-C(O)NR7R8、-Y-C(S)NR7R8、-Y-SO2NR7R8、-Y-NR7R8、SO2NR7R8、C(O)NR7R8、C(S)NR7R8、C(O)R9-OC(O)R9、-Y-OR9、-Y-CO2R9、-Y-NR10C(O)NR11-Z-R12、SO2NR10C(O)NR7R8、-Y-SO2NHNR7R8、-Y-C(O)NR11-Z-R12、-Y-C(S)NR11-Z-R12、N(R10)SO2R11、N(R10)C(O)R11或N(R10)CO2R11，这里Y为键、C1-6亚烷基或C2-6亚烯基。可以存在一个以上的取代基。优选的取代基为本文例举的那些取代基。当Ar1为含有一个或多个杂原子的稠合双环系时，这样的环可以是6，6或6，5环系且可以是部分饱和或不饱和的。这样的环的实例包括苯并呋喃、苯并噻吩和苯并-1，4-二噁烷。适合的稠合三环系的实例包括6，5，6-环系，例如芴和二苯并呋喃环。当Ar1为基团R3-R4时，适合的杂环包括噻吩、吡啶基、嘧啶和吡啶酮环。优选Ar1为基团R3-R4，这里R3为苯基而R4为由氰基、卤代、甲基或亚磺酰氨基。本专利技术特别优选的本专利技术化合物包括(±)-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英(dioxin)-6-基)-5-吡啶-3-基-戊-3-醇，(±)-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基氧基)-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(±)-1-([9H]-芴-2-基氧基)-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(±)-1-(二苯并呋喃-3-基氧基)-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(2R)-1-[4-(5-氯代-噻吩-2-基)-苯氧基]-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(±)-1-(苯并呋喃-6-基氧基)-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(2R)-5-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基丁氧基)-苯基]-1，3-二甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮，(2R)-1-[4-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯氧基]-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(2R)-5-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1H-嘧啶-2，4-二酮，(2R)-4-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮，(2R)-5-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮，(2R)-4-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，(2R)-5-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基-丁氧基)苯基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，(2R)-1-(4-[1，3，4]-噁二唑-2-基苯氧基)-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(2S，3R)-2-[4-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)苯氧基]-5-吡啶-3-基-戊-3-醇，(1S，2R)-5-[4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮，(1S，2R)-5-[4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，(3R，4S)-4-[4-(6-二甲基氨基吡啶-2-基)-苯氧基]-1-吡啶-3-基戊-3-醇，(2R)-1-[4-(6-二甲基氨基吡啶-2-基)-苯氧基]-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(2R)-5-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯基]噻吩-2-磺酰胺，(1S，2R)-5-[4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-噻吩-2-磺酰胺，(3R，4S)-4-[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(3R，4S)-4-[4-(2-二甲基氨基吡啶-3-基)苯氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(3R，4S)-4-[4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(1S，2R)-5-[4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)苯基]烟腈(nicotinonitrile)，(2R)-5-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基-丁氧基)苯基]烟腈，(3R，4S)-4-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其盐或其溶剂化物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｘ是Ｏ、Ｓ或ＣＨ↓［２］； Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立为氢、Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［３－６］环烷基或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与它们所连接的碳原子一起形成Ｃ↓［３－６］环烷基； Ａｒ↑［１］为含有一个或多个杂原子的稠合双环系、任选含有氧原子的稠合三环系，或Ａｒ↑［１］为Ｒ↑［３］－Ｒ↑［４］基团，这里Ｒ↑［３］／Ｒ↑［４］之一为苯环，而另一个为含有一个或多个杂原子的５－或６－元杂环，每个Ａｒ↑［１］基团任选由下列基团取代：卤素、硝基、Ｃ↓［１－６］烷基（任选由一个或多个氟原子取代）、ＣＮ、－Ｙ－ＮＲ↑［６］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［７］－Ｒ↑［８］、－Ｏ－Ｙ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、－Ｏ－Ｙ－Ｃ（Ｓ）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、－Ｙ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、－Ｙ－Ｃ（Ｓ）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、－Ｙ－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、－Ｙ－ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、Ｃ（Ｓ）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［９］、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［９］、－Ｙ－ＯＲ↑［９］、－Ｙ－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［９］、－Ｙ－ＮＲ↑［１０］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１１］－Ｚ－Ｒ↑［１２］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１０］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、－Ｙ－ＳＯ↓［２］ＮＨＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、－Ｙ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１１］－Ｚ－Ｒ↑［１２］、－Ｙ－Ｃ（Ｓ）ＮＲ↑［１１］－Ｚ－Ｒ↑［１２］、Ｎ（Ｒ↑［１０］）ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１１］、Ｎ（Ｒ↑［１０］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１１］或Ｎ（Ｒ↑［１０］）ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１１］，这里：Ｙ为键、Ｃ↓［１－６］亚烷基或Ｃ↓［２－６］亚烯基； Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］独立为氢或Ｃ↓［１－６］烷基或与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的５－至７－元杂环，并任选含有选自氮、氧或硫的另外的杂原子； Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］独立为氢或Ｃ↓［１－１０］烷基（任选由一个或多个氟原子取代）； Ｚ为Ｃ↓［１－６］亚烷基；和 Ｒ↑［１２］为基团ＮＲ↑［１０］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１１］、ＮＲ↑［１０］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１１］、ＯＲ↑［５］、ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］或ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１３］，这里Ｒ↑［５］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］如上所定义，且Ｒ↑［１...

【技术特征摘要】
SE 1997-4-1 9701194-4;SE 1997-6-9 9702200-8;SE 1991.式I化合物或其盐或其溶剂化物其中X是O、S或CH2；R1和R2独立为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；Ar1为含有一个或多个杂原子的稠合双环系、任选含有氧原子的稠合三环系，或Ar1为R3-R4基团，这里R3/R4之一为苯环，而另一个为含有一个或多个杂原子的5-或6-元杂环，每个Ar1基团任选由下列基团取代卤素、硝基、C1-6烷基(任选由一个或多个氟原子取代)、CN、-Y-NR6C(O)NR7-R8、-O-Y-C(O)NR7R8、-O-y-C(S)NR7R8、-Y-C(O)NR7R8、-Y-C(S)NR7R8、-Y-SO2NR7R8、-Y-NR7R8、SO2NR7R8、C(O)NR7R8、C(S)NR7R8、C(O)R9、-OC(O)R9、-Y-OR9、-Y-CO2R9、-Y-NR10C(O)NR11-Z-R12、SO2NR10C(O)NR7R8、-Y-SO2NHNR7R8、-Y-C(O)NR11-Z-R12、-Y-C(S)NR11-Z-R12、N(R10)SO2R11、N(R10)C(O)R11或N(R10)CO2R11，这里Y为键、C1-6亚烷基或C2-6亚烯基；R7和R8独立为氢或C1-6烷基或与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5-至7-元杂环，并任选含有选自氮、氧或硫的另外的杂原子；R5、R6、R9、R10和R11独立为氢或C1-10烷基(任选由一个或多个氟原子取代)；Z为C1-6亚烷基；和R12为基团NR10C(O)R11、NR10CO2R11、OR5、NR7R8或CO2R13，这里R5、R7、R8、R10和R11如上所定义，且R13为氢、C1-6烷基、C1-6烷基芳基或任选由羟基取代的芳基。2.权利要求1的化合物，其中X为O。3.权利要求1或2的化合物，其中R1和R2均为氢或一个为氢而另一个为甲基。4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中Ar1为基团R3-R4。5.权利要求4的化合物，其中R3为苯基而R4为由氰基、卤素、亚磺酰氨基或甲基取代的噻吩。6.权利要求1的化合物为(±)-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英(dioxin)-6-基)-5-吡啶-3-基-戊-3-醇，(±)-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基氧基)-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(±)-1-([9H]-芴-2-基氧基)-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(±)-1-(双苯并呋喃-3-基氧基)-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(2R)-1-[4-(5-氯代-噻吩-2-基)-苯氧基]-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(±)-1-(苯并呋喃-6-基氧基)-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(2R)-5-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1，3-二甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮，(2R)-1-[4-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯氧基]-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(2R)-5-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1H-嘧啶-2，4-二酮，(2R)-4-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮，(2R)-5-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮，(2R)-4-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，(2R)-5-[4-(2-羟基-4-吡啶-3-基-丁氧基)苯基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，(2R)-1-(4-[1，3，4]-噁二唑-2-基苯氧基)-4-吡啶-3-基-丁-2-醇，(2S，3R)-2-[4-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)苯氧基]-5-吡啶-3-基-戊-3-醇，(1S，2R)-5-[4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮，(1S，2R)-5-[4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，(3R，4S)-4-[4-(6-二甲基氨基吡啶-2-基)-苯氧基]-1-吡啶-3-基戊-3-醇，(2R)-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：D彻施雷，D克拉丁布尔，M克帕，D哈德恩，S希施特，C曼纳斯，M斯托克斯，
申请(专利权)人：英国阿斯特拉药品有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]