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内皮素拮抗剂制造技术

技术编号:474879 阅读:232 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
*** (Ⅰ) 本发明专利技术公开了式(Ⅰ)化合物或其可药用盐,其制备方法和其制备中间体以及拮抗内皮素的方法。(*该技术在2018年保护过期,可自由使用*)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及内皮素拮抗剂化合物、制备这类化合物的方法,在这些方法中所用的合成中间体以及用于拮抗内皮素的组合物。
技术介绍
内皮素(ET)是由内皮细胞产生的21氨基酸肽。ET是在前体肽大内皮素(Big ET)上通过酶促裂解Trp-Val键而产生的。这种裂解由内皮素转化酶(ECE)引起。业已证明内皮素能收缩动脉和静脉,增加平均动脉压,降低心脏输出,体外提高心脏的收缩性,体外刺激血管平滑肌的有丝分裂,体外收缩包括豚鼠气管、人泌尿管膀胱条和大鼠子宫在内的非血管平滑肌,体内增加气道阻力,诱导胃溃疡的形成,体外和体内刺激前房促尿钠排泄因子的释放,增加后叶加压素、醛甾酮和儿茶酚胺的血浆水平,体外抑制血管紧张肽原酶的释放和体外刺激促性腺激素的释放。已经证明血管收缩是由内皮素与其血管平滑肌上受体的结合引起的(Nature 332 411(1988),FEBS Letters 231 440(1988)和Biochem.Biophys.Res.Commun.154 868(1988))。抑制内皮素产生的药剂或与内皮素结合或抑制内皮素与内皮素受体结合的药剂将在各种治疗领域产生有益的作用。事实上,已经证明在肾内灌注时抗内皮素抗体可以改善肾局部缺血对肾血管阻力和肾小球的滤过率的不利作用(Kon等,J.Clin.Invest.83 1762(1989))。此外,抗内皮素抗体减弱环孢菌素静脉给药后的肾中毒作用(Kon等,KidneyInt.37 1487(1990))和减弱冠状动脉结扎诱导的心肌梗塞模型中的梗塞面积(Watanabe等,Nature 344 114(1990))。Clozel等(Nature 365:759-761(1993))报道Ro 46-2005(一种非肽ET-A/B拮抗剂),在每天口服给药的情况下,能够防止大鼠局部缺血后肾血管收缩,防止大鼠由于蛛网膜下出血(SAH)引起的大脑血流减少和减少钠缺失松鼠猴的MAP。最近也报道SAH后线性三肽样ET-A拮抗剂(BQ-485)对动脉血管具有相似的作用(S.Itoh,T.Sasaki,K.Ide,K.Ishikawa,M.Nishikibe和M.Yano,Biochem.Biophys.Res.Comm.,195:969-75(1993))。这些结果表明拮抗ET/ET受体结合的药物对于所述的疾病能提供有益的治疗作用。已经证明具有拮抗ET/ET受体结合能力的药剂在人类疾病的多种动物模型中具有活性。例如,Hogaboan等(EUR.J.Pharmacol.1996,309,261-269)证明内皮素受体拮剂在结肠炎的大鼠模型中能减少损伤。AKtan等(Transplant Int 1996,9,201-207)证实类似药物也能防止肾脏移植中缺血再灌注损伤。类似的研究表明内皮素拮抗剂用于治疗心绞痛、肺性高血压、雷诺氏病和偏头痛(Ferro和Webb,Drugs 1996,51,12-27)。内皮素或内皮素受体的水平异常也同许多疾病有关,包括前列腺癌(Nelson等,Nature Medicine 1995,1,944-949),这说明内皮素在这些疾病的病理生理学方面起作用。Wu-Wong等(Lfe Sciences 1996,58,1839-1847)指出内皮素和内皮素拮抗剂都可以紧密地与血浆蛋白,例如血清白蛋白结合。这种血浆蛋白结合可以降低拮抗剂用以抑制内皮素作用的有效性。因此,具有低血浆蛋白结合性的内皮素拮抗剂比高度结合的同类物质更有效。专利技术公开本专利技术提供了式(Ⅰ)化合物或其可药用盐 其中Z为-C(R18)(R19)-或-C(O)-,其中R18和R19独立选自氢和低级烷基;n为0或1;R为-(CH2)m-W,其中m为0至6的整数,W为(a)-C(O)2-G,其中G为氢或羧基保护基,(b)-PO3H2(c)-P(O)(OH)E,其中E为氢、低级烷基或芳基烷基,(d)-CN(e)-C(O)NHR17其中R17为低级烷基,(f)烷基氨基羰基,(g)二烷基氨基羰基,(h)四唑基,(i)羟基,(j)烷氧基,(k)磺酰氨基,(l)-C(O)NHS(O)2R16,其中R16为低级烷基、卤代烷基、芳基或二烷基氨基,(m)-S(O)2NHC(O)R16,其中R16定义同上, R1和R2独立选自氢、低级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、羟基链烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、杂环基、(杂环基)烷基和(Raa)(Rbb)N-Rcc-其中Raa为芳基或芳烷基,Rbb为氢或链烷酰基和Rcc为亚烷基,条件是R1和R2之一或二者都不为氢;R3为(a)R4-C(O)-R5-,R4-R5a-,R4-C(O)-R5-N(R6)-,R6-S(O)2-R7-或R26-S(O)-R27-其中R5为(ⅰ)共价键,(ⅱ)亚烷基,(ⅲ)亚链烯基,(ⅳ)-N(R20)-R8-或-R8a-N(R20)-R8-,其中R8和R8a独立选自亚烷基和亚链烯基,和R20为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基或环烷基烷基或(V)-O-R9-或-R9a-O-R9-,其中R9和R9a独立选自亚烷基;R5a为(ⅰ)亚烷基或(ⅱ)亚链烯基;R7为(ⅰ)共价键,(ⅱ)亚烷基,(ⅲ)亚链烯基或(ⅳ)-N(R21)-R10-或-R10a-N(R21)-R10-,其中R10和R10a独立选自亚烷基和亚链烯基,R21为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基;R4和R6独立选自(ⅰ)(R11)(R12)N-,其中R11和R12独立选自(1)氢,(2)低级烷基,(3)卤代烷基,(4)烷氧基烷基,(5)卤代烷氧基烷基,(6)链烯基,(7)炔基,(8)环烷基,(9)环烷基烷基,(10)芳基,(11)杂环基,(12)芳基烷基(13)(杂环基)烷基,(14)羟基烷基,(15)烷氧基,(16)氨基烷基,(17)三烷基氨基烷基,(18)烷基氨基烷基,(19)二烷基氨基烷基,和(20)羧基烷基,(ⅱ)低级烷基,(ⅲ)链烯基,(ⅳ)炔基,(ⅴ)环烷基,(ⅵ)环烷基烷基,(ⅶ)芳基,(ⅷ)芳基烷基,(ⅸ)杂环基,(ⅹ)(杂环基)烷基,(ⅹⅰ)烷氧基烷基(ⅹⅱ)羟基烷基,(ⅹⅲ)卤代烷基,(ⅹⅳ)卤代链烯基,(ⅹⅴ)卤代烷氧基烷基,(ⅹⅵ)卤代烷氧基,(ⅹⅶ)烷氧基卤代烷基,(ⅹⅷ)烷基氨基烷基,(ⅹⅸ)二烷基氨基烷基,(ⅹⅹ)烷氧基,和 其中z为0-5和R7a为亚烷基;R26为(ⅰ)低级烷基,(ⅱ)卤代烷基,(ⅲ)链烯基,(ⅳ)炔基,(ⅴ)环烷基,(ⅵ)环烷基烷基,(ⅶ)芳基,(ⅷ)芳基烷基,(ⅸ)杂环基,(ⅹ)(杂环基)烷基,(ⅹⅰ)烷氧基烷基或(ⅹⅱ)烷氧基取代的卤代烷基;和R27为亚烷基或亚链烯基;(b)R22-O-C(O)-R23-,其中R22为羧基保护基或杂环基,R23为(ⅰ)共价键,(ⅱ)亚烷基,(本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物或其可药用盐:***其中:Z为-C(R↓[18])(R↓[19])-或-C(O)-,其中R↓[18]和R↓[19]独立选自氢和低级烷基;n为0或1;R为-(CH↓[2])↓[m]-W,其中m为0至6的整数,W为 (a)-C(O)↓[2]-G,其中G为氢或羧基保护基,(b)-PO↓[3]H↓[2](c)-P(O)(OH)E,其中E为氢、低级烷基或芳基烷基,(d)-CN(e)-C(O)NHR↓[17]其中R↓[17]为低级烷基, (f)烷基氨基羰基,(g)二烷基氨基羰基,(h)四唑基,(i)羟基,(j)烷氧基,(k)磺酰氨基,(l)-C(O)NHS(O)↓[2]R↓[16],其中R↓[16]为低级烷基、卤代烷基、芳基或二烷基氨基,(m)- S(O)↓[2]NHC(O)R↓[16],其中R↓[16]定义同上,***R↓[1]和R↓[2]独立选自氢、低级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基 、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、羟基链烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、杂环基、(杂环基)烷基和(R↓[aa])(R↓[bb])N-Rcc-其中R↓[aa]为芳基或芳烷基,R↓[bb]为氢或链烷酰基和Rcc为亚烷基,条件是R↓[1]和R↓[2]之一或二者都不为氢;R↓[3]为(a)R↓[4]-C(O)-R ↓[5]-,R↓[4]-R↓[5a]-,R↓[4]-C(O)-R↓[5]-N(R↓[6])-,R↓[6]-S(O)↓[2]-R↓[7]-或R↓[26]-S(O)-R↓[27]-其中R↓[5]为(i)共价键,(ii)亚烷基,(iii)亚链 烯基,(iv)-N(R↓[20])-R↓[8]-或-R↓[8a]-N(R↓[20])-R↓[8]-,其中R↓[8]和R↓[8a]独立选自亚烷基和亚链烯基,和R↓[20]为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基或环烷基烷基或(v)-O-R↓[9]-或-R↓[9a]-O-R↓[9]-,其中R↓[9]和R↓[9a]独立选自亚烷基;R↓[5a]...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 1997-8-4 08/905913;US 1998-3-27 09/0489551.下式化合物或其可药用盐 其中Z为-C(R18)(R19)-或-C(O)-,其中R18和R19独立选自氢和低级烷基;n为0或1;R为-(CH2)m-W,其中m为0至6的整数,W为(a)-C(O)2-G,其中G为氢或羧基保护基,(b)-PO3H2(c)-P(O)(OH)E,其中E为氢、低级烷基或芳基烷基,(d)-CN(e)-C(O)NHR17其中R17为低级烷基,(f)烷基氨基羰基,(g)二烷基氨基羰基,(h)四唑基,(i)羟基,(j)烷氧基,(k)磺酰氨基,(l)-C(O)NHS(O)2R16,其中R16为低级烷基、卤代烷基、芳基或二烷基氨基,(m)-S(O)2NHC(O)R16,其中R16定义同上, R1和R2独立选自氢、低级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、羟基链烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、杂环基、(杂环基)烷基和(Raa)(Rbb)N-Rcc-其中Raa为芳基或芳烷基,Rbb为氢或链烷酰基和Rcc为亚烷基,条件是R1和R2之一或二者都不为氢;R3为(a)R4-C(O)-R5-,R4-R5a-,R4-C(O)-R5-N(R6)-,R6-S(O)2-R7-或R26-S(O)-R27-其中R5为(ⅰ)共价键,(ⅱ)亚烷基,(ⅲ)亚链烯基,(ⅳ)-N(R20)-R8-或-R8a-N(R20)-R8-,其中R8和R8a独立选自亚烷基和亚链烯基,和R20为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基或环烷基烷基或(ⅴ)-O-R9-或-R9a-O-R9-,其中R9和R9a独立选自亚烷基;R5a为(ⅰ)亚烷基或(ⅱ)亚链烯基;R7为(ⅰ)共价键,(ⅱ)亚烷基,(ⅲ)亚链烯基或(ⅳ)-N(R21)-R10-或-R10a-N(R21)-R10-,其中R10和R10a独立选自亚烷基和亚链烯基,R21为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基;R4和R6独立选自(ⅰ)(R11)(R12)N-,其中R11和R12独立选自(1)氢,(2)低级烷基,(3)卤代烷基,(4)烷氧基烷基,(5)卤代烷氧基烷基,(6)链烯基,(7)炔基,(8)环烷基,(9)环烷基烷基,(10)芳基,(11)杂环基,(12)芳基烷基(13)(杂环基)烷基,(14)羟基烷基,(15)烷氧基,(16)氨基烷基,(17)三烷基氨基烷基,(18)烷基氨基烷基,(19)二烷基氨基烷基,和(20)羧基烷基,(ⅱ)低级烷基,(ⅲ)链烯基,(ⅳ)炔基,(ⅴ)环烷基,(ⅵ)环烷基烷基,(ⅶ)芳基,(ⅷ)芳基烷基,(ⅸ)杂环基,(ⅹ)(杂环基)烷基,(ⅹⅰ)烷氧基烷基(ⅹⅱ)羟基烷基,(ⅹⅲ)卤代烷基,(ⅹⅳ)卤代链烯基,(ⅹⅴ)卤代烷氧基烷基,(ⅹⅵ)卤代烷氧基,(ⅹⅶ)烷氧基卤代烷基,(ⅹⅷ)烷基氨基烷基,(ⅹⅸ)二烷基氨基烷基,(ⅹⅹ)烷氧基,和 其中z为0-5和R7a为亚烷基;R26为(ⅰ)低级烷基,(ⅱ)卤代烷基,(ⅲ)链烯基,(ⅳ)炔基,(ⅴ)环烷基,(ⅵ)环烷基烷基,(ⅶ)芳基,(ⅷ)芳基烷基,(ⅸ)杂环基,(ⅹ)(杂环基)烷基,(ⅹⅰ)烷氧基烷基或(ⅹⅱ)烷氧基取代的卤代烷基;和R27为亚烷基或亚链烯基;(b)R22-O-C(O)-R23-,其中R22为羧基保护基或杂环基,R23为(ⅰ)共价键,(ⅱ)亚烷基,(ⅲ)亚链烯基或(ⅳ)-N(R24)-R25-,其中R25为亚烷基和R24为氢或低级烷基,(c)低级烷基,(d)链烯基,(e)炔基,(f)环烷基,(g)环烷基烷基,(h)芳基,(i)芳烷基,(j)芳氧基烷基,(k)杂环基,(l)(杂环基)烷基,(m)烷氧基烷基,(n)烷氧基烷氧基烷基,或(o)R13-C(O)-CH(R14)-其中R13为氨基、烷基氨基或二烷基氨基,R14为芳基或R15-C(O)-,其中R15为氨基、烷基氨基或二烷基氨基。2.根据权利要求1的化合物,其中n为0,Z为-CH2-。3.根据权利要求1的化合物,其中n为1,Z为-CH2-。4.根据权利要求1的化合物,其中n为0,Z为-CH2-和R3为R4-C(O)-R5-、R6-S(O)2-R7-或R26-S(O)-R27-,其中的R4、R5、R6、R7、R26和R27如上定义。5.根据权利要求1的化合物,其中n为0,Z为-CH2-,R3为烷氧基烷基或烷氧基烷氧基烷基。6.根据权利要求1的化合物,其中n为0,Z为-CH2-,R3为R4-C(O)-R5-,其中R4为如上定义的(R11)(R12)N-,R5为亚烷基,或R3为R6-S(O)2-R7-或R26-S(O)-R27-,其中的R7为亚烷基,R27为亚烷基,R6和R26如上定义。7.根据权利要求1的化合物,其中n为0,Z为-CH2-和R3为R4-C(O)-N(R20)-R8-或R6-S(O)2-N(R21)-R10-,其中的R8和R10为亚烷基,R4、R6、R20、R21如上定义。8.根据权利要求1的化合物,其中n为0,R为四唑基或-C(O)2-G,其中G为氢或羧基保护基,或R为四唑基或R为-C(O)-NHS(O)2R16,其中R16为低级烷基、卤代烷基或芳基,Z为-CH2-,R1和R2独立选自(ⅰ)低级烷基,(ⅱ)环烷基,(ⅲ)取代和未取代的芳基,其中芳基为被一个、两个或三个独立选自下列的取代基取代的苯基低级烷基、烷氧基、卤素、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基,(ⅳ)取代的或未取代的杂环基,(ⅴ)链烯基,(ⅵ)杂环基(烷基),(ⅶ)芳氧基烷基,(ⅷ)芳基烷基,(ⅸ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基和(ⅹ)烷基磺酰氨基烷基,和R3为R4-C(O)-R5-,其中R4为(R11)(R12)N-,其中的R11和R12独立选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、杂环基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基、芳基和芳基烷基,R5为亚烷基;或者R3为R4-C(O)-N(R20)-R8-或R6-S(O)2-N(R21)-R10-,其中的R4为低级烷基、芳基、烷氧基、烷基氨基、芳氧基或芳基烷氧基,R6为低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基,R8和R10为亚烷基,且R20和R21为低级烷基;或R3为R6-S(O)2-R7-或R26-S(O)-R27-,其中的R6为低级烷基或卤代烷基,R7为亚烷基,R26为低级烷基和R27为亚烷基。9.根据权利要求1的化合物,其中n为0,R为-C(O)2-G,其中G为氢或羧基保护基、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16,其中的R16为低级烷基、卤代烷基或芳基,Z为-CH2-,R1为(ⅰ)低级烷基,(ⅱ)链烯基,(ⅲ)烷氧基烷基,(ⅳ)环烷基,(ⅴ)苯基,(ⅵ)吡啶基,(ⅶ)呋喃基,或(ⅷ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、4-乙氧基苯基、4-乙基苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基,3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、2-氟苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-叔丁基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基,其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基,(ⅸ)芳基烷基,(ⅹ)芳氧基烷基,(ⅹⅰ)杂环基(烷基),(ⅹⅱ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基,或(ⅹⅲ)烷基磺酰氨基烷基,R2为取代或未取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3为R4-C(O)-N(R20)-R8或R6-S(O)2-N(R21)-R10-,其中的R8和R10为亚烷基,R20和R21为低级烷基,R4为低级烷基、芳基、烷氧基、烷基氨基、芳氧基或芳基烷氧基和R6为低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、芳基或芳基烷基。10.根据权利要求1的化合物,其中n为0,R为-C(O)2-G,其中的G为氢或羧基保护基、四唑基或-C(O)-NHS(O)2-R16,其中的R16为低级烷基、卤代烷基或芳基,Z为-CH2-,R1为(ⅰ)低级烷基,(ⅱ)链烯基,(ⅲ)烷氧基烷基,(ⅳ)环烷基,(ⅴ)苯基,(ⅵ)吡啶基,(ⅶ)呋喃基,或(ⅷ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-乙基苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-叔丁基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基,其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基,(ⅸ)芳基烷基,(ⅹ)芳氧基烷基,(ⅹⅰ)杂环基(烷基),(ⅹⅱ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基或(ⅹⅲ)烷基磺酰氨基烷基,R2为取代的或未取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基,和R3为R4-C(O)-R5-,其中R5为亚烷基和R4为(R11)(R12)-N-,其中的R11和R12独立选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基和三烷基氨基烷基。11.根据权利要求1的化合物,其中n为0,R为-C(O)2-G,其中的G为氢或羧基保护基、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16,其中R16为低级烷基、卤代烷基或芳基,Z为-CH2-,R1为(ⅰ)低级烷基,(ⅱ)链烯基,(ⅲ)芳基烷基,(ⅳ)芳氧基烷基,(ⅴ)杂环基,(ⅵ)杂环基(烷基),(ⅶ)芳基,(ⅷ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基,或(ⅷ)烷基磺酰氨基烷基,R2为取代的或未取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基,其中的取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素,R3为R4-C(O)-R5-,其中R5为亚烷基和R4为(R11)(R12)-N-,其中的R11为低级烷基和R12为芳基或芳基烷基。12.根据权利要求1的化合物,其中n为0,R为-C(O)2-G,其中的G为氢或羧基保护基、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16,其中R16为低级烷基、卤代烷基或芳基,Z为-CH2-,R1为(ⅰ)苯基或(ⅱ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基,其中所述取代基选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基,R2为取代的或未取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基,其中的取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素,和R3为R6-S(O)2-N(R21)-R10-,其中R10为亚烷基,R6为低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基,R21为低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基。13.根据权利要求1的化合物,其中n为0,R为-C(O)2-G,其中的G为氢或羧基保护基、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16,其中R16为低级烷基、卤代烷基或芳基,Z为-CH2-,R1为取代或未取代的4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟代苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基或1,4-苯并二氧六环基,其中所述取代基选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基和烷氧基烷氧基,R2为取代的或未取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基,其中的取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素,R3为烷氧基羰基或R6-S(O)2-N(R21)-R10-,其中R10为亚烷基,R6为低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基,R21为低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基。14.根据权利要求1的化合物,其中n为0,R为-C(O)2-G,其中的G为氢或羧基保护基、四唑基或-C(O)NHS(O)2R16,其中的R16为低级烷基或卤代烷基,Z为-CH2-,R1为取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-乙基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基,1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基,其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基,R2为1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基,R3为R4-C(O)-R5-,其中R5为亚烷基,R4为(R11)(R12)N-,其中R11和R12独立选自低级烷基、芳基、芳烷基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基和杂环基。15.根据权利要求1的化合物,其中n为0,R为-C(O)2-G,其中的G为氢或羧基保护基、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16,其中R16为低级烷基或卤代烷基,Z为-CH2-,R1为低级烷基,烷氧基烷基,或链烯基,R2为1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基,R3为R4-C(O)-R5-,其中R5为亚烷基,R4为(R11)(R12)N-,其中R11和R12独立选自低级烷基、芳基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基、杂环基和芳基烷基。16.根据权利要求1的化合物,其中n为0,R为-C(O)2-G,其中的G为氢或羧基保护基,Z为-CH2-,R1为取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-乙基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基,其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基、R2为1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基,R3为R4-C(O)-R5-,其中R5为亚烷基,R4为(R11)(R12)N-其中R11和R12独立选自低级烷基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基、芳基、和杂环基。17.根据权利要求1的化合物,其中n为0,R为-C(O)2-G,其中的G为氢或羧基保护基,Z为-CH2-,R1为取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-乙基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基,其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基,R2为1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基,R3为R4-C(O)-R5-,其中R5为亚烷基,R4为(R11)(R12)N-,其中R11为低级烷基且R12为芳基。18.根据权利要求1的化合物,其中n为0,R为-C(O)2-G,其中的G为氢或羧基保护基,Z为-CH2-,R1为取代或未取代的4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟代苯基、2-氟代苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基,其中所述取代基选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基,R2为取代或未取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基,其中的取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素,R3为R4-C(O)-R5-,其中R5为亚烷基,R4为(R11)(R12)N-其中R11为烷基和R12选自芳基、氨基烷基、三烷基氨基烷基和杂环基。19.根据权利要求1的化合物,其中n为0,R为-C(O)2-G,其中的G为氢或羧基保护基,Z为-CH2-,R1为低级烷基、链烯基、杂环基(烷基)、芳氧基烷基、芳烷基、芳基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基或烷基磺酰氨基烷基,R3为R4-C(O)-R5-,其中R5为亚烷基,R4为(R11)(R12)N-,其中的R11和R12独立选自烷基、芳基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基和杂环基。20.根据权利要求1的化合物,其中n为0,R为-C(O)2-G,其中的G为氢或羧基保护基,Z为-CH2-,R1为低级烷基、链烯基、杂环基(烷基)、芳氧基烷基、芳烷基、芳基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基或烷基磺酰氨基烷基,R3为R4-C(O)-R5-,其中R5为亚烷基,R4为(R11)(R12)N-,其中的R11和R12独立选自烷基、芳基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基和杂环基,条件是R11和R12之一为烷基。21.权利要求1的化合物或其可药用盐 其中Z为-C(R18)(R19)-或-C(O)-,其中R18和R19独立选自氢和低级烷基;n为0或1;R为-(CH2)m-W,其中m为0至6的整数,W为(a)-C(O)2-G,其中G为氢或羧基保护基,(b)-PO3H2(c)-P(O)(OH)E,其中E为氢、低级烷基或芳基烷基,(d)-CN(e)-C(O)NHR17其中R17为低级烷基,(f)烷基氨基羰基,(g)二烷基氨基羰基,(h)四唑基,(i)羟基,(j)烷氧基,(k)磺酰氨基,(l)-C(O)NHS(O)2R16,其中R16为低级烷基、卤代烷基、芳基或二烷基氨基,(m)-S(O)2NHC(O)R16,其中R16定义同上, R1和R2独立选自氢、低级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、羟基链烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、杂环基、(杂环基)烷基和(Raa)(Rbb)N-Rcc-其中Raa为芳基或芳烷基,Rbb为氢或链烷酰基和Rcc为亚烷基,条件是R1和R2之一或二者都不为氢;R3为(a)R4-C(O)-R5-,R4-R5a-,R6-S(O)2-R7-或R26-S(O)-R27-其中R5为(ⅰ)共价键,(ⅱ)亚烷基,(ⅲ)亚链烯基,(ⅳ)-N(R20)-R8-或-R8a-N(R20)-R8-,其中R8和R8a独立选自亚烷基和亚链烯基,和R20为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基或环烷基烷基或(ⅴ)-O-R9-或-R9a-O-R9-,其中R9和R9a独立选自亚烷基;R5a为(ⅰ)亚烷基或(ⅱ)亚链烯基;R7为(ⅰ)共价键,(ⅱ)亚烷基,(ⅲ)亚链烯基或(ⅳ)-N(R21)-R10-或-R10a-N(R21)-R10-,其中R10和R10a独立选自亚烷基和亚链烯基,R21为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基;R4和R6独立选自(ⅰ)(R11)(R12)N-,其中R11和R12独立选自(1)氢,(2)低级烷基,(3)卤代烷基,(4)烷氧基烷基,(5)卤代烷氧基烷基,(6)链烯基,(7)炔基,(8)环烷基,(9)环烷基烷基,(10)芳基,(11)杂环基,(12)芳基烷基(13)(杂环基)烷基,(14)羟基烷基,(15)烷氧基,(16)氨基烷基,和(17)三烷基氨基烷基,(ⅱ)低级烷基,(ⅲ)链烯基,(ⅳ)炔基,(ⅴ)环烷基,(ⅵ)环烷基烷基,(ⅶ)芳基,(ⅷ)芳基烷基,(ⅸ)杂环基,(ⅹ)(杂环基)烷基,(ⅹⅰ)烷氧基烷基(ⅹⅱ)羟基烷基,(ⅹⅲ)卤代烷基,(ⅹⅳ)卤代链烯基,(ⅹⅴ)卤代烷氧基烷基,(ⅹⅵ)卤代烷氧基,(ⅹⅶ)烷氧基卤代烷基,(ⅹⅷ)烷基氨基烷基,(ⅹⅸ)二烷基氨基烷基,(ⅹⅹ)烷氧基,和 其中z为0-5和R7a为亚烷基;R26为(ⅰ)低级烷基,(ⅱ)卤代烷基,(ⅲ)链烯基,(ⅳ)炔基,(ⅴ)环烷基,(ⅵ)环烷基烷基,(ⅶ)芳基,(ⅷ)芳基烷基,(ⅸ)杂环基,(ⅹ)(杂环基)烷基,(ⅹⅰ)烷氧基烷基或(ⅹⅱ)烷氧基取代的卤代烷基;和R27为亚烷基或亚链烯基;(b)R22-O-C(O)-R23-,其中R22为羧基保护基或杂环基,R23为(ⅰ)共价键,(ⅱ)亚烷基,(ⅲ)亚链烯基或(ⅳ)-N(R24)-R25-,其中R25为亚烷基和R24为氢或低级烷基,(c)低级烷基,(d)链烯基,(e)炔基,(f)环烷基,(g)环烷基烷基,(h)芳基,(i)芳烷基,(j)芳氧基烷基,(k)杂环基,(l)(杂环基)烷基,(m)烷氧基烷基,(n)烷氧基烷氧基烷基,或(o)R13-C(O)-CH(R14)-其中R13为氨基、烷基氨基或二烷基氨基,R14为芳基或R15-C(O)-,其中R15为氨基、烷基氨基或二烷基氨基。22.根据权利要求21的化合物,其中n为0,Z为-CH2-。23.根据权利要求21的化合物,其中n为1,Z为-CH2-。24.根据权利要求21的化合物,其中n为0,Z为-CH2-和R3为R4-C(O)-R5-、R6-S(O)2-R7-或R26-S(O)-R27-,其中的R4、R5、R6、R7、R26和R27如上定义。25.根据权利要求21的化合物,其中n为0,Z为-CH2-,R3为烷氧基烷基或烷氧基烷氧基烷基。26.根据权利要求21的化合物,其中n为0,Z为-CH2-,R3为R4-C(O)-R5-,其中R4为如上定义的(R11)(R12)N-,R5为亚烷基,或R3为R6-S(O)2-R7-或R26-S(O)-R27-,其中的R7为亚烷基,R27为亚烷基,R6和R26如上定义。27.根据权利要求21的化合物,其中n为0,Z为-CH2-和R3为R4-C(O)-N(R20)-R8-或R6-S(O)2-N(R21)-R10-,其中的R8和R10为亚烷基,R4、R6、R20、R21如上定义。28.根据权利要求21的化合物,其中n为0,R为四唑基或-C(O)2-G,其中G为氢或羧基保护基,或R为四唑基或R为-C(O)-NHS(O)2R16,其中R16为低级烷基、卤代烷基或芳基,Z为-CH2-,R1和R2独立选自(ⅰ)低级烷基,(ⅱ)环烷基,(ⅲ)取代和未取代的芳基,其中芳基为被一个、两个或三个独立选自下列的取代基取代的苯基低级烷基、烷氧基、卤素、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基,(ⅳ)取代的或未取代的杂环基,(ⅴ)链烯基,(ⅵ)杂环基(烷基),(ⅶ)芳氧基烷基,(ⅷ)芳基烷基,(ⅸ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基和(ⅹ)烷基磺酰氨基烷基,和R3为R4-C(O)-R5-,其中R4为(R11)(R12)N-,其中的R11和R12独立选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、杂环基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基、芳基和芳基烷基,和R5为亚烷基;或R3为R4-C(O)-N(R20)-R8-或R6-S(O)2-N(R21)-R10-,其中的R4为低级烷基、芳基、烷氧基、烷基氨基、芳氧基或芳基烷氧基,和R6为低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基,R8和R10为亚烷基,且R20和R21为低级烷基;或R3为R6-S(O)2-R7-或R26-S(O)-R27-,其中的R6为低级烷基或卤代烷基,R7为亚烷基,R26为低级烷基,和R27为亚烷基。29.根据权利要求21的化合物,其中n为0,R为-C(O)2-G,其中G为氢或羧基保护基、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16,其中的R16为低级烷基、卤代烷基或芳基,Z为-CH2-,R1为(ⅰ)低级烷基,(ⅱ)链烯基,(ⅲ)烷氧基烷基,(ⅳ)环烷基,(ⅴ)苯基,(ⅵ)吡啶基,(ⅶ)呋喃基,或(ⅷ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、4-乙氧基苯基、4-乙基苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基,3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、2-氟苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-叔丁基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基,其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基,(ⅸ)芳基烷基,(ⅹ)芳氧基烷基,(ⅹⅰ)杂环基(烷基),(ⅹⅱ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基,或(ⅹⅲ)烷基磺酰氨基烷基,R2为取代或未取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3为R4-C(O)-N(R20)-R8或R6-S(O)2-N(R21)-R10-,其中的R8和R10为亚烷基,R20和R21为低级烷基,R4为低级烷基、芳基、烷氧基、烷基氨基、芳氧基或芳基烷氧基和R6为低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、芳基或芳基烷基。30.根据权利要求21的化合物,其中n为0,R为-C(O)2-G,其中的G为氢或羧基保护基、四唑基或-C(O)-NHS(O)2-R16,其中的R16为低级烷基、卤代烷基或芳基,Z为-CH2-,R1为(ⅰ)低级烷基,(ⅱ)链烯基,(ⅲ)烷氧基烷基,(ⅳ)环烷基,(ⅴ)苯基,(ⅵ)吡啶基,(ⅶ)呋喃基,或(ⅷ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-乙基苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-叔丁基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基,其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基,(ⅸ)芳基烷基,(ⅹ)芳氧基烷基,(ⅹⅰ)杂环基(烷基),(ⅹⅱ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基或(ⅹⅲ)烷基磺酰氨基烷基,R2为取代的或未取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基,和R3为R4-C(O)-R5-,其中R5为亚烷基和R4为(R11)(R12)-N-,其中的R11和R12独立选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基和三烷基氨基烷基。31.根据权利要求21的化合物,其中n为0,R为-C(O)2-G,其中的G为氢或羧基保护基、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16,其中R16为低级烷基、卤代烷基或芳基,Z为-CH2-,R1为(ⅰ)低级烷基,或(ⅱ)链烯基,(ⅲ)芳基烷基,(ⅳ)芳氧基烷基,(ⅴ)杂环基(烷基),(ⅵ)芳基,(ⅶ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基,或(ⅷ)烷基磺酰氨基烷基,R2为取代的或未取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基,其中的取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素,R3为R4-C(O)-R5-,其中R5为亚烷基和R4为(R11)(R12)-N-,其中的R11为低级烷基和R12为芳基或芳基烷基。32.根据权利要求21的化合物,其中n为0,R为-C(O)2-G,其中的G为氢或羧基保护基、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16,其中R16为低级烷基、卤代烷基或芳基,Z为-CH2-,R1为(ⅰ)苯基或(ⅱ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基,其中所述取代基选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基,R2为取代的或未取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基,其中的取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素,和R3为R6-S(O)2-N(R21)-R10-,其中R10为亚烷基,R6为低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基,R21为低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基。33.根据权利要求21的化合物,其中n为0,R为-C(O)2-G,其中的G为氢或羧基保护基、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16,其中R16为低级烷基、卤代烷基或芳基,Z为-CH2-,R1为取代或未取代的4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟代苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基或1,4-苯并二氧六环基,其中所述取代基选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基和烷氧基烷氧基,R2为取代的或未取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基,其中的取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素,R3为烷氧基羰基或R6-S(O)2-N(R21)-R10-,其中R10为亚烷基,R6为低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基,R21为低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基。34.根据权利要求21的化合物,其中n为0,R为-C(O)2-G,其中的G为氢或羧基保护基、四唑基或-C(O)NHS(O)2R16,其中的R16为低级烷基或卤代烷基,Z为-CH2-,R1为取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-乙基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基,1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基,其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基,R2为1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基,R3为R4-C(O)-R5-,其中R5为亚烷基,R4为(R11)(R12)N-,其中R11和R12独立选自低级烷基、芳基、芳烷基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基和杂环基。35.根据权利要求21的化合物,其中n为0,R为-C(O)2-G,其中的G为氢或羧基保护基、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16,其中R16为低级烷基或卤代烷基,Z为-CH2-,R1为低级烷基,烷氧基烷基,或链烯基,R2为1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基,R3为R4-C(O)-R5-,其中R5为亚烷基,R4为(R11)(R12)N-,其中R11和R12独立选自低级烷基、芳基、芳基烷基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基、和杂环基。36.根据权利要求21的化合物,其中n为0,R为-C(O)2-G,其中的G为氢或羧基保护基,Z为-CH2-,R1为取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-乙基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基,其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基、R2为1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基,R3为R4-C(O)-R5-,其中R5为亚烷基,R4为(R11)(R12)N-其中R11和R12独立选自低级烷基。37.根据权利要求21的化合物,其中n为0,R为-C(O)2-G,其中的G为氢或羧基保护基,Z为-CH2-,R1为取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-乙基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基,其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基,R2为1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基,R3为R4-C(O)-R5-,其中R5为亚烷基,R4为(R11)(R12)N-,其中R11为低级烷基且R12为芳基。38.根据权利要求21的化合物,其中n为0,R为-C(O)2-G,其中的G为氢或羧基保护基,Z为-CH2-,R1为取代或未取代的4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟代苯基、2-氟代苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基,其中所述取代基选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基,R2为取代或未取代的1,3-苯并二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基,其中的取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素,R3为R6-S(O)2-N(R21)-R10-,其中R10为亚烷基,R6为低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基,R21为低级烷基、卤代烷基或烷氧基烷基。39.根据权利要求21的化合物,其中n为0,R为-C(O)2-G,其中的G为氢或羧基保护基,Z为-CH2-,R1为低级烷基、链烯基、杂环基(烷基)、芳氧基烷基、芳烷基、芳基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基或烷基磺酰氨基烷基,R3为R4-C(O)-R5-,其中R5为亚烷基,R4为(R11)(R12)N-,其中的R11和R12独立选自烷基、芳基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、和杂环基。40.根据权利要求21的化合物,其中n为0,R为-C(O)2-G,其中的G为氢或羧基保护基,Z为-CH2-,R1为低级烷基、链烯基、杂环基(烷基)、芳氧基烷基、芳烷基、芳基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基或烷基磺酰氨基烷基,R3为R4-C(O)-R5-,其中R5为亚烷基,R4为(R11)(R12)N-,其中的R11和R12独立选自烷基、芳基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基和杂环基,条件是R11和R12之一为烷基。41.选自如下的化合物或其可药用盐反-反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[3-(N-丙基-N-正戊烷磺酰氨基)丙基]-吡咯烷-3-羧酸;反,反-2-(4-甲氧基甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-N-正戊烷磺酰氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸;反,反-2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-正戊烷磺酰氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸;反,反-2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-正己烷磺酰氨基〕乙基]-吡咯烷-3-羧酸;反,反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-正戊烷磺酰氨基〕乙基]-吡咯烷-3-羧酸;反,反-2-(3,4-二氟代苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(((N,N-二(正丁基)氨基碳基甲基)-吡咯烷-3-羧酸;反,反-2-(3,4-二氟代苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-正戊烷磺酰氨基〕乙基]-吡咯烷-3-羧酸;反,反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-正己烷磺酰氨基〕乙基]-吡咯烷-3-羧酸;反,反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-N-(3-氯丙烷磺酰基)氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸;反,反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-异丁基-N-(3-氯丙烷磺酰基)氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸;反,反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(4-甲丁烷磺酰基)氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸;反,反-2-(4-甲氧基-3-氟代苯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(正戊烷磺酰基)氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸;反,反-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并二氧杂环...

【专利技术属性】
技术研发人员:M温SA波伊德CW赫钦斯HS杰AS塔斯克TW冯格尔德恩JA克斯特BK索伦森BG什切潘基维茨KJ亨赖G刘SJ维藤伯格SA金
申请(专利权)人:艾博特公司
类型:发明
国别省市:US[美国]

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