新的吡啶衍生物及其含有它们的药用组合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 式（Ⅰ）化合物其中：Ｘ为Ｏ或Ｓ；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立为氢、Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［３－６］环烷基或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与它们所连接的碳原子一起形成Ｃ↓［３－６］环烷基；Ｒ↑［３］为氢，Ｒ↑［４］为Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［３－６］环烷基或Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］与它们所连接的碳原子一起形成Ｃ↓［３－６］环烷基。本发明专利技术的化合物适用于治疗或预防过敏、炎症、自身免疫性、增生性和过度增生性疾病。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的吡啶衍生物、其作为药物的用途、包含它们的药用组合物以及制备它们的方法。欧洲专利申请EP-A-0 264114和EP-A-0 267439公开了某些苯基烷基-和苯基烷氧基吡啶链烷醇衍生物以及它们作为血小板活化因子(PAF)拮抗剂的用途。现在已经发现一系列结构上不同地化合物用于炎症的调节。因此，本专利技术的第一个方面提供下列式I化合物或其盐或溶剂化物 其中X为O或S；R1和R2独立为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；R3为氢，R4为C1-6烷基或C3-6环烷基或R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；Ar1为2，3-二氢化茚基、四氢萘基、萘基、苯基、C7-9烷基苯基或联苯基，上述后四个基团可任选被一个或多个选自下列的基团所取代卤代、硝基、氰基、吡啶基、噻嗪基、C1-10烷基(任选被一个或多个氟原子取代)、-Y-OR5、-Y-NR6C(O)NR7-R8、-O-Z-C(O)NR7R8、-O-Y-C(S)NR7R8、-Y-C(O)NR7R8、-Y-SO2NR7R8、-Y-NR7R8、-Y-OC(O)NR7R8、-Y-C(S)NR7R8、-Y-C(O)R9、-Y-OC(O)R9、-Y-CO2R9、-Y-NR10C(O)NR11-Z-R12、SO2NR10C(O)NR7R8、-Y-SO2NHNR7R8、-Y-C(O)NR11-Z-R12、-Y-C(S)NR11-Z-R12、-Y-N(R10)SO2R11、-Y-N(R10)C(O)R11或-Y-N(R10)CO2R11；其中Y为一个键、C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基；R7和R8独立为氢、C1-6烷基或与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮、氧或硫的另外的杂原子的任选取代的5-7元杂环；R5、R6、R9、R10和R11独立为氢或C1-10烷基(任选被一个或多个氟原子取代)；Z为C1-6亚烷基；和R12为基团NR10C(O)R11、NR10CO2R11、OR5、NR7R8或CO2R13，其中R5、R7、R8、R10和R11如上所定义，R13为氢、C1-6烷基、C1-6烷芳基或任选被羟基取代的芳基。烷基、亚烷基、链烯基和亚链烯基无论是单独的或是另一基团的一部分均可以是直链或支链。X适合为O或S，优选X为O。R1和R2适合独立为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成螺原子连接的C3-6环烷基。优选R1和R2均为氢R3适合为氢，R4为C1-6烷基或C3-6环烷基或R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基。优选R3为氢，R4为C1-6烷基，特别是甲基、乙基或异丙基，或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成环丙基。Ar1适合为2，3-二氢化茚基、四氢萘基、萘基、苯基、C7-9烷基苯基或联苯基，上述后四个基团可任选被一个或多个选自下列的基团所取代卤代、硝基、氰基、吡啶基、噻嗪基、C1-10烷基(任选被一个或多个氟原子取代)、-Y-OR5、-Y-NR6C(O)NR7-R8、-O-Z-C(O)NR7R8、-O-Y-C(S)NR7R8、-Y-C(O)NR7R8、-Y-SO2-NR7R8、-Y-NR7R8、-Y-OC(O)NR7R8、-Y-C(S)NR7R8、-Y-C(O)R9、-Y-OC(O)R9、-Y-CO2R9、-Y-NR10C(O)NR11-Z-R12、SO2NR10C(O)NR7R8、-Y-SO2NHNR7R8、-Y-C(O)NR11-Z-R12、-Y-C(S)NR11-Z-R12、-Y-N(R10)SO2R11、-Y-N(R10)C(O)R11或-Y-N(R10)CO2R11；其中Y为一个键、C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基。在Ar1基团上可以存在一个以上的取代基，并且多个取代基可以相同或不同。优选Ar1为萘基或联苯基。对于Ar1基团优选取代基包括在此所列举的基团。更优选Ar1为任选被选自卤代、氰基、烷基或SO2NR7R8的一个或多个取代基取代的联苯基。更优选Ar1为被氰基、卤代、甲基或-SO2NH2取代的联苯基。本专利技术特别优选的化合物包括在此所列举的以游离碱以及其盐或溶剂化物形式的化合物。本专利技术化合物可以形成药学上可接受的溶剂化物和盐。式(I)化合物可以与酸例如常规的药学上可接受的酸如马来酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、富马酸、水杨酸、柠檬酸、乳酸、草酸、扁祧酸、酒石酸和甲磺酸形成酸加成盐。本专利技术化合物也可形成碱金属盐例如镁、钠、钾和钙盐。某些式(I)化合物可以能够以包括对映体的立体异构体的形式存在，本专利技术包括每一种立体异构体形式和其混合物，包括外消旋体。通过常规方法可以将不同的立体异构的形式彼此分离或者通过立体选择性或不对称合成方法可以获得任何指定的异构体。本专利技术也包括任何互变异构形式及其混合物。根据本专利技术也提供一种制备式I化合物的方法，该方法包括(a)还原式(II)化合物 其中，R3、R4、X和Ar1如式(I)中所定义；或(b)还原式(III)化合物 其中，R1、R2、R3、R4、X和Ar1如式(I)中所定义；或(c)通过使式(IV)化合物 与下式(V)化合物反应，制备式(I)化合物，其中Ar1为取代联苯基 其中，X、R1、R2、R3和R4如式(I)中所定义，R15为如式(I)中所定义的Ar1取代基，R16为适合的羟基保护基，R17/R18中的一个为三氟甲磺酸酯或卤代，另一个为B(OH)2或ZnHal，或此后任选以任何顺序进行下列步骤·除去任何保护基·将一个式(I)化合物转化为另一个式(I)化合物·形成药学上可接受的盐或溶剂化物。采用常规方法进行式(II)化合物的还原，例如通过在惰性溶剂例如乙酸乙酯中使用钯作为催化剂进行氢化。采用常规方法可以进行式(III)化合物的还原，例如在合适的溶剂如乙醇中使用硼氢化钠或硼氢化锌或者其它还原剂进行。方法(c)在Suzuki反应(Synthetic Communications 11(7)，513-519，1081)的条件下，例如在约100℃，在合适的催化剂和碱(例如四(三苯膦)钯(O)和碳酸钠水溶液)存在下，在合适的溶剂(例如乙醇/甲苯)中进行。通过将式(VI)化合物氧化 其中，X、Ar1、R3和R4如式(I)中所定义，然后用下式(VII)化合物 其中，M为锂、钠、钾，MgX’或ZnX’(其中X’为卤素)任选在添加剂例如三氟化硼存在下，将以上所得的醛反应可以制备式(II)化合物。式(VI)化合物的氧化可以在常规条件下，例如通过Swem氧化反应进行。通过使用合适的还原剂例如氢化锂铝或乙硼烷将下式(VIII)化合物还原可以制备式(VI)化合物 其中，X、Ar1、R3和R4如式(VI)中所定义，R19为氢、C1-6烷基或苄基。由式(IX)化合物 其中，R19、R3和R4如(VIII)中所定义，L为离去基团例如卤素或者可以活化然后作为离去基团的基团例如羟基，以及下式(X)化合物 Ar1-OH (X)其中，Ar1如式(I)中所定义，可以制备式(VIII)化合物。所述反应可以在碱例如碳酸钾或碳酸铯存在下，在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺或丙酮中进行。通过Mitsonobu化学反应，使用其中L为羟基的式(I本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式Ⅰ的化合物或其盐或溶剂化物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｘ为Ｏ或Ｓ； Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立为氢、Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［３－６］环烷基或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与它们所连接的碳原子一起形成Ｃ↓［３－６］环烷基； Ｒ↑［３］为氢，Ｒ↑［４］为Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［３－６］环烷基或Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］与它们所连接的碳原子一起形成Ｃ↓［３－６］环烷基； Ａｒ↑［１］为２，３－二氢化茚基、四氢萘基、萘基、苯基、Ｃ↓［７－９］烷基苯基或联苯基，上述后四个基团可任选被一个或多个选自下列的基团所取代：卤代、硝基、氰基、吡啶基、噻嗪基、Ｃ↓［１－１０］烷基（任选被一个或多个氟原子取代）、－Ｙ－ＯＲ↑［５］、－Ｙ－ＮＲ↑［６］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［７］－Ｒ↑［８］、－Ｏ－Ｚ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、－Ｏ－Ｙ－Ｃ（Ｓ）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、－Ｙ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、－Ｙ－ＳＯ↓［２］－ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、－Ｙ－ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、－Ｙ－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、－Ｙ－Ｃ（Ｓ）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、－Ｙ－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［９］、－Ｙ－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［９］、－Ｙ－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［９］、－Ｙ－ＮＲ↑［１０］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１１］－Ｚ－Ｒ↑［１２］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１０］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、－Ｙ－ＳＯ↓［２］ＮＨＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、－Ｙ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１１］－Ｚ－Ｒ↑［１２］、－Ｙ－Ｃ（Ｓ）ＮＲ↑［１１］－Ｚ－Ｒ↑［１２］、－Ｙ－Ｎ（Ｒ↑［１０］）ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１１］、－Ｙ－Ｎ（Ｒ↑［１０］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１１］或－Ｙ－Ｎ（Ｒ↑［１０］）ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１１］；其中： Ｙ为一个键、Ｃ↓［１－６］亚烷基或Ｃ↓［２－６］亚链烯基； Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］独立为氢、Ｃ↓［１－６］烷基或与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮、氧或硫的另外的一个杂原子的任选取代的５－７元杂环； Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］独立为氢或Ｃ↓［１－１０］烷基（任选被一个或多个氟原子取代）； Ｚ为Ｃ↓［１－６］亚烷基；和 Ｒ↑［１２］为基团ＮＲ↑［１０］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１１］、ＮＲ↑［１０］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１１］、ＯＲ↑［５］、ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］或ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１３］，其中Ｒ↑［５］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１...

【技术特征摘要】
SE 1997-3-25 9701100-1;SE 1997-6-9 9702199-2;SE 191.下式I的化合物或其盐或溶剂化物其中X为O或S；R1和R2独立为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；R3为氢，R4为C1-6烷基或C3-6环烷基或R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；Ar1为2，3-二氢化茚基、四氢萘基、萘基、苯基、C7-9烷基苯基或联苯基，上述后四个基团可任选被一个或多个选自下列的基团所取代卤代、硝基、氰基、吡啶基、噻嗪基、C1-10烷基(任选被一个或多个氟原子取代)、-Y-OR5、-Y-NR6C(O)NR7-R8、-O-Z-C(O)NR7R8、-O-Y-C(S)NR7R8、-Y-C(O)NR7R8、-Y-SO2-NR7R8、-Y-NR7R8、-Y-OC(O)NR7R8、-Y-C(S)NR7R8、-Y-C(O)R9、-Y-OC(O)R9、-Y-CO2R9、-Y-NR10C(O)NR11-Z-R12、SO2NR10C(O)NR7R8、-Y-SO2NHNR7R8、-Y-C(O)NR11-Z-R12、-Y-C(S)NR11-Z-R12、-Y-N(R10)SO2R11、-Y-N(R10)C(O)R11或-Y-N(R10)CO2R11；其中Y为一个键、C1-6亚烷基或C2-6亚链烯基；R7和R8独立为氢、C1-6烷基或与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮、氧或硫的另外的一个杂原子的任选取代的5-7元杂环；R5、R6、R9、R10和R11独立为氢或C1-10烷基(任选被一个或多个氟原子取代)；Z为C1-6亚烷基；和R12为基团NR10C(O)R11、NR10CO2R11、OR5、NR7R8或CO2R13，其中R5、R7、R8、R10和R11如上所定义，R13为氢、C1-6烷基、C1-6烷芳基或任选被羟基取代的芳基。2.权利要求1的化合物，其中X为O。3.权利要求1或2的化合物，其中R1和R2均为氢。4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R3为氢和R4为C1-6烷基或R3与R4一起形成环丙基。5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中Ar1为萘基或联苯基。6.权利要求1-4中任一项的化合物，其中Ar1为任选被一个或多个选自卤代、氰基、甲基或SO2NR7R8的取代基取代的联苯基。7.权利要求1的化合物为(3R，4R)-4-(联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(3S，4R)-4-(联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(3R，4S)-4-(联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(3S，4S)-4-(联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-腈，(1S，2S)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-腈，(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-磺酰胺，(1S，2S)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-磺酰胺，(3R，4S)-4-(3’-氯代联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(3S，4S)-4-(3’-氯代联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(3R，4S)-4-(4’-氟代联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(3S，4R)-4-(4’-氟代联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(3 R，4S)-4-(联苯-4-基氧基)-5-甲基-1-吡啶-3-基-己-3-醇，(±)-1-[1-(联苯-4-基氧基)-环丙基]-3-吡啶-3-基-丙-1-醇，(2S，3R)-4-(6-溴代萘-2-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(2R，3S)-4-(6-溴代萘-2-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(1S，2R)-2-[4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯-3-基]-N-甲基乙酰胺，(3R，4S)-4-(4’-氯代-2’-氟代联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(3R，4S)-4-(4’-氯代联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(3R，4S)-4-(5’-甲氧基-2’-甲基联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(3R，4S)-4-(3’，4’-二氯代联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯-3-磺酸(2-吗啉-4-基乙基)酰胺，(3R，4S)-4-(2’，4’-二氯代联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-磺酸甲酰胺，(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-磺酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺，(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-2-甲基联苯-4-腈，(1S，2R)-N-[2-氯代-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯-4-基]-乙酰胺，(3R，4S)-4-(4’-氨基-2’-氯代联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-磺酸(2-二甲氨基乙基)酰胺，(1S，2R)-2-[4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯-4-基]-N-甲基乙酰胺，(1S，2R)-2-[4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯-3-基]-N，N-二甲基乙酰胺，(3R，4S)-4-[3’-(2-二甲氨基乙基)联苯-4-基氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(1S，2R)-2-[4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯-3-基]-1-吗啉-4-基乙酮，(3R，4S)-4-[4-(3’-甲基氨基乙基)联苯-4-基氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(3R，4S)-4-[4’-(2-甲基氨基乙基)联苯-4-基氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯-3-基-脲，(3R，4S)-4-(3’，4’-二氯代联苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(1S，2R)-4-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸，(1S，2R)-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-3-甲基-联苯基-4-腈，(1S，2R)-4-氟代-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-磺酰胺和(1S，2S)-4-氟代-4’-(2-羟基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)联苯基-3-磺酰胺，(1S，2R)...

【专利技术属性】
技术研发人员：D彻希雷，D克拉丁布尔，S赫斯特，C曼纳斯，M斯托克斯，
申请(专利权)人：英国阿斯特拉药品有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]