N,N-取代环胺衍生物制造技术

技术编号:473576 阅读:285 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
本发明专利技术提供下述通式(Ⅷ)表示的N,N-取代环胺衍生物或其可药用盐。式中,A表示芳基等,E表示式-CO-表示的基团或式-CHOH-表示的基团,G表示氧原子等,J表示可以被取代的芳基,R↑[1]表示低级烷基等,Alk表示直链或支链状低级亚烷基,n、v、w、x、y分别独立地表示0或1,p表示2或3。本发明专利技术化合物或其盐对通过钙离子拮抗作用可有效治疗的疾病有效,疾病包括脑血管障碍急性期、脑中风、脑梗塞、脑部外伤、脑神经细胞死亡、阿尔察默氏病、帕金森氏病、肌肉萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏病、脑循环代谢障碍、脑机能障碍、疼痛、痉挛、精神分裂症、偏头痛、癫痫、躁狂病、神经变性疾病、脑缺血、AIDS痴呆综合症、浮肿、焦虑障碍或糖尿病性神经病。(*该技术在2019年保护过期,可自由使用*)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及作为钙拮抗剂,特别是神经选择性钙拮抗剂,详细地说是作为能有效抑制P/Q型钙离子通道或N型钙离子通道的疾病治疗、改善剂,更详细地说是作为神经细胞死亡抑制剂或脑神经细胞保护剂,更详细地说是作为脑血管障碍急性期、脑中风、脑梗塞、脑部外伤、脑神经细胞死亡、阿尔察默氏病、帕金森氏病、肌肉萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏病、脑循环代谢障碍、脑机能障碍、疼痛、痉挛、精神分裂症、偏头痛、癫痫、躁狂病、神经变性疾病、脑缺血、AIDS痴呆综合症、浮肿、焦虑障碍或糖尿病性神经病的预防、治疗、改善剂等有用的新型N,N-取代环胺衍生物。现有技术我国每年脑中风患者数约为140万人以上,据推测其医疗费约为2兆日元。脑中风仅次于恶性肿瘤占死亡原因的第2位,大多会留有严重的后遗症,是引起瘫痪状态的最大原因。脑中风治疗的关键是急性期的处置,急性期的治疗会左右生命和功能预后,并对后遗症影响较大。现在以改善血流为目的,奥扎格雷钠(ozagrel sodium血栓素合成酶抑制剂)、慢性动脉闭塞治疗剂阿加曲班(argatroban抗凝血酶剂)、血栓溶解剂t-PA(阿替普酶Alteplase组织纤维蛋白溶酶原激活剂,但限于发病后3小时内)等多种药物得到认可或辅助使用。另外,用上述药物进行的治疗具体来说是下述复杂方法,有必要基于充分的知识、经验由专家慎重判断。(1)如果是血栓型脑梗塞,首先进行呼吸控制、血压控制、输液控制。(2)定期测定血内气体和血压。(3)在急性期可见反应性高血压,但如果没有心、肾等并发症出现,则不进行降压。(4)其次,对于用CT确认没有低吸收域的超急性期病例,使用血栓溶解剂“尿激酶”。(5)对于这些药物不适应或发病后经过24小时以上的病例,投给“奥扎格雷钠”。或投给“阿加曲班”。但是,阿加曲班不适应于腔隙梗塞(lacunar)。(6)为了预防脑浮肿的发展,适量投给“甘油”或“甘露醇”。但是,以前使用的药物的治疗效果绝对不是令人满意的,而且还存在主药效引起出血倾向所伴有的危险性。因此,存在熟练的专业医生以外的人难以使用的问题。另外,在特开昭62-167762号公报(EP-229623号公报)、特表平2-506694号公报(WO90/13539号公报)、DE-4404249号公报、特开平10-95758号公报(EP-805147号公报)等公开了具有哌嗪骨架的化合物,但是与本专利技术涉及的N,N-取代环胺衍生物在结构上完全不同。专利技术公开本专利技术人为了寻找对这种尚没有有效药物的脑血管障碍急性期(acuteischemic stroke)具有优良的治疗、改善效果同时不出现出血倾向、安全性高的药物,着眼于直接作用于神经细胞阻止梗塞灶发展的神经选择性电位依赖性钙离子通道拮抗剂,反复进行了悉心地研究。结果,发现具有下述通式的新型N,N-取代环胺衍生物或其可药用盐基于P/Q型钙离子通道或N型钙离子通道拮抗作用,具有优良的神经细胞死亡抑制作用、脑神经细胞保护作用,而且安全性也优良,可以解决上述课题,从而完成了本专利技术。以下详细叙述本专利技术。首先,本专利技术涉及N,N-取代环胺衍生物(Ⅷ)如下述通式所示。 式中,A表示可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基、可以被取代的芳烷基或可以被取代的杂芳烷基。E表示式-CO-表示的基团或式-CHOH-表示的基团。G表示氧原子、硫原子、式-NR10-表示的基团(式中R10表示氢原子、低级烷基、低级环烷基、低级酰基、或低级烷基磺酰基)、式-CO-表示的基团、式-COO-表示的基团、式-OOC-表示的基团、式-CONR11-表示的基团(式中,R11表示氢原子或低级烷基)、式-NR12CO-表示的基团(式中R12表示氢原子或低级烷基)、式-SO-示的基团、式-SO2-表示的基团、式-SONR13-表示的基团(式中,R13表示氢原子或低级烷基)、式-NR14SO-表示的基团(式中,R14表示氢原子或低级烷基)、式-SO2NR15-表示的基团(式中,R15表示氢原子或低级烷基)、式-NR16SO2-表示的基团(式中,R16表示氢原子或低级烷基)、式>C=-N-OR17-表示的基团(式中,R17表示氢原子或低级烷基)、式-NHCONH-表示的基团、式-NHCSNH-表示的基团、式-C(=NH)NH-表示的基团、式-NHC(=NH)-表示的基团、式-OCOS-表示的基团、式-SCOO-表示的基团、式-OCOO-表示的基团、式-NHCOO-表示的基团、式-OCONH-表示的基团、式-CO(CH2)sO-表示的基团、式-CHOH-表示的基团或式-CHOH(CH2)sO-表示的基团。上述各式中,s表示0或1-6的整数。J表示可以被取代的芳基或可以被取代的杂芳基。R1表示氢原子、卤素原子、羟基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级环烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基烷基、氰基低级烷基、卤代低级烷基、氮原子可以被取代的氨基低级烷基、式-NR18R19-表示的基团(式中,R18和R19可以相同或不同,表示氢原子或低级烷基)、芳烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基。Alk表示直链或支链状低级亚烷基。n、v、w、x、y分别独立地表示0或1,p表示2或3。另外,本专利技术所述N,N-取代环胺衍生物的可药用盐也包括在本专利技术内。这里,可以被取代的芳基具体是指苯基、萘基等,或它们进一步被卤素原子、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、羟基低级烷基、卤代低级烷基、羟基亚氨基烷基、氰基、硝基、氮原子可以被取代的氨基、氮原子可以被取代的氨基甲酰基、氮原子可以被取代的氨磺酰基、低级硫代烷氧基、低级酰基、芳香族酰基等中1个以上取代的基团。可以被取代的杂芳基具体例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、二氮杂萘基、喹喔啉基、二氮杂萘基、呋喃基、噻吩基、噻唑基等或它们被进一步取代的基团。可以被取代的芳烷基具体例如苯甲基、苯乙基、苯丙基、萘甲基、萘乙基、萘丙基等被芳基取代的低级烷基,或其芳基进一步被取代的基团。可以被取代的杂芳烷基具体例如吡啶基甲基、吡嗪基甲基、嘧啶基甲基、吡咯基甲基、咪唑基甲基、吡唑基甲基、喹啉基甲基、异喹啉基甲基、呋喃甲基、噻吩基甲基、噻唑基甲基等被杂芳基取代的低级烷基,或其杂芳基进一步被取代的基团。卤素原子具体例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。低级烷基具体表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基等碳原子数为1-6的直链或支链状烷基。低级烯基具体表示乙烯基(CH2=CH-)、1-丙烯基(CH3CH=CH-)、烯丙基(CH2=CHCH2-)、异丙烯基(CH2=C(CH3)-)等由碳原子数为1-6的直链或支链状烯烃衍生得到的基团。低级炔基具体表示乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等由碳原子数为2-6的直链或支链状炔烃衍生得到的基团。低级环烷基具体表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等碳原子数为3-8的环状烷基。羟基低级烷基是指上述低级烷基上结合1个以上羟基得到的基团,具体例如羟甲基、羟乙基、2,3-二羟丙基等。氰基低级烷基是指上述低级烷基上结合1个以上氰基得到的基团,具体例如氰基甲基、氰基乙基、氰基丙基等。卤代低级烷基是指上述低级烷基上本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述通式表示的N,N-取代环胺衍生物(Ⅷ)或其可药用盐,*** (Ⅷ)式中,A表示可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基、可以被取代的芳烷基或可以被取代的杂芳烷基,E表示式-CO-表示的基团或式-CHOH-表示的基团,G表示氧 原子、硫原子、式-NR↑[10]-表示的基团(式中R↑[10]表示氢原子、低级烷基、低级环烷基、低级酰基、或低级烷基磺酰基)、式-CO-表示的基团、式-COO-表示的基团、式-OOC-表示的基团、式-CONR↑[11]-表示的基团(式中,R↑[11]表示氢原子或低级烷基)、式-NR↑[12]CO-表示的基团(式中R↑[12]表示氢原子或低级烷基)、式-SO-表示的基团、式-SO↓[2]-表示的基团、式-SONR↑[13]-表示的基团(式中,R↑[13]表示氢原子或低级烷基)、式-NR↑[14]SO-表示的基团(式中,R↑[14]表示氢原子或低级烷基)、式-SO↓[2]NR↑[15]-表示的基团(式中,R↑[15]表示氢原子或低级烷基)、式-NR↑[16]SO↓[2]-表示的基团(式中,R↑[16]表示氢原子或低级烷基)、式>C=N-OR↑[17]-表示的基团(式中,R↑[17]表示氢原子或低级烷基)、式-NHCONH-表示的基团、式-NHCSNH-表示的基团、式-C(=NH)NH-表示的基团、式-NHC(=NH)-表示的基团、式-OCOS-表示的基团、式-SCOO-表示的基团、式-OCOO-表示的基团、式-NHCOO-表示的基团、式-OCONH-表示的基团、式-CO(CH↓[2])↓[s]O-表示的基团、式-CHOH-表示的基团或式-CHOH(CH↓[2])↓[s]O-表示的基团;上述各式中,s表示0或1-6的整数,J表示可以被取代的芳基或可以被取代的杂芳基,R↑[1]表示氢原子、卤素原子、羟基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级环烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基烷基、氰基低级烷基、卤代低级烷基、氮原子可以被取 代的氨基低级烷基、式-NR↑[18]R↑[19]-表示的基团(式中,R↑[18]和R↑[19]可以相同或不同,表示氢原子或低级烷基)、芳烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基。Alk表示直链或支链状低级亚烷基,n、v、w 、x、y分别独立地表示0或1,p表示2或3。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 1998-7-21 205709/98;JP 1998-10-1 280103/981.下述通式表示的N,N-取代环胺衍生物(Ⅷ)或其可药用盐, 式中,A表示可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基、可以被取代的芳烷基或可以被取代的杂芳烷基,E表示式-CO-表示的基团或式-CHOH-表示的基团,G表示氧原子、硫原子、式-NR10-表示的基团(式中R10表示氢原子、低级烷基、低级环烷基、低级酰基、或低级烷基磺酰基)、式-CO-表示的基团、式-COO-表示的基团、式-OOC-表示的基团、式-CONR11-表示的基团(式中,R11表示氢原子或低级烷基)、式-NR12CO-表示的基团(式中R12表示氢原子或低级烷基)、式-SO-表示的基团、式-SO2-表示的基团、式-SONR13-表示的基团(式中,R13表示氢原子或低级烷基)、式-NR14SO-表示的基团(式中,R14表示氢原子或低级烷基)、式-SO2NR15-表示的基团(式中,R15表示氢原子或低级烷基)、式-NR16SO2-表示的基团(式中,R16表示氢原子或低级烷基)、式>C=N-OR17-表示的基团(式中,R17表示氢原子或低级烷基)、式-NHCONH-表示的基团、式-NHCSNH-表示的基团、式-C(=NH)NH-表示的基团、式-NHC(=NH)-表示的基团、式-OCOS-表示的基团、式-SCOO-表示的基团、式-OCOO-表示的基团、式-NHCOO-表示的基团、式-OCONH-表示的基团、式-CO(CH2)sO-表示的基团、式-CHOH-表示的基团或式-CHOH(CH2)sO-表示的基团;上述各式中,s表示0或1-6的整数,J表示可以被取代的芳基或可以被取代的杂芳基,R1表示氢原子、卤素原子、羟基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级环烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基烷基、氰基低级烷基、卤代低级烷基、氮原子可以被取代的氨基低级烷基、式-NR18R19-表示的基团(式中,R18和R19可以相同或不同,表示氢原子或低级烷基)、芳烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基。Alk表示直链或支链状低级亚烷基,n、v、w、x、y分别独立地表示0或1,p表示2或3。2.如权利要求1所述的N,N-取代环胺衍生物或其可药用盐,为下述通式表示的N,N-取代环胺衍生物(Ⅰ)或其可药用盐, 式中,A表示可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基、可以被取代的芳烷基或可以被取代的杂芳烷基,E表示式-CO-表示的基团或式-CHOH-表示的基团,G表示氧原子、硫原子、式-NR10-表示的基团(式中R10表示氢原子、低级烷基、低级酰基、或低级烷基磺酰基)、式-CO-表示的基团、式-COO-表示的基团、式-OOC-表示的基团、式-CONR11-表示的基团(式中,R11表示氢原子或低级烷基)、式-NR12CO-表示的基团(式中R12表示氢原子或低级烷基)、式-SO-表示的基团、式-SO2-表示的基团、式-SONR13-表示的基团(式中,R13表示氢原子或低级烷基)、式-NR14SO-表示的基团(式中,R14表示氢原子或低级烷基)、式-SO2NR15-表示的基团(式中,R15表示氢原子或低级烷基)、式-NR16SO2-表示的基团(式中,R16表示氢原子或低级烷基)、式>C=N-OR17-表示的基团(式中,R17表示氢原子或低级烷基)、式-NHCONH-表示的基团、式-NHCSNH-表示的基团、式-C(=NH)NH-表示的基团、式-NHC(=NH)-表示的基团、式-OCOS-表示的基团、式-SCOO-表示的基团、式-OCOO-表示的基团、式-NHCOO-表示的基团、式-OCONH-表示的基团、式-CO(CH2)sO-表示的基团、式-CHOH-表示的基团或式-CHOH(CH2)sO-表示的基团(式中s表示0或1-6的整数),J表示可以被取代的芳基或可以被取代的杂芳基,R1表示低级烷基、低级环烷基、式-NR18R19表示的基团(式中,R18和R19可以相同或不同,表示氢原子或低级烷基)、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基,R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9可以相同或不同,表示氢原子或低级烷基,m、o、q、r可以相同或不同,表示0或1-6的整数。n表示0或1,p表示2或3。3.如权利要求1所述的N,N-取代环胺衍生物或其可药用盐,为下述通式表示的N,N-取代环胺衍生物(Ⅱ)或其可药用盐, 式中,A、E、G、J、R1、m、n、o、p、q、r具有与上述相同的含义。4.如权利要求1所述的N,N-取代环胺衍生物或其可药用盐,为下述通式表示的N,N-取代环胺衍生物(Ⅲ)或其可药用盐, 式中,A、G、J、R1、m、p、q具有与上述相同的含义。5.如权利要求1所述的N,N-取代环胺衍生物或其可药用盐,为下述通式表示的N,N-取代环胺衍生物(Ⅳ)或其可药用盐, 式中,R1、m、p、q具有与上述相同的含义,R20、R21可以相同或不同,表示氢原子、卤素原子、羟基、巯基、低级烷基、低级烷氧基、羟甲基、硝基、可以被取代的氨基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷硫基、低级烷基磺酰基、低级酰基、卤代低级烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基、芳氧基、芳烷氧基、低级烷氧基羰基烷氧基或羟基低级烷氧基,基团R20和R21也可以形成可以被取代的脂环、可以被取代的杂环或亚烷基二氧基,j、t可以相同或不同,表示0或1-5的整数。6.如权利要求1所述的N,N-取代环胺衍生物或其可药用盐,选自下述化合物中的1种,(1)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(2)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[3-(4-氟代苯氧基)丙基]哌嗪(3)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]高哌嗪(4)1-[(3-氰基-4-甲基-3-苯基)戊基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]高哌嗪(5)1-[(3-氰基-4-甲基-3-苯基)戊基]-4-[3-(4-氟代苯氧基)丙基]哌嗪(6)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(4-苯氧基丁基)哌嗪(7)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-苯氧基乙基)哌嗪(8)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]哌嗪(9)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-甲基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(10)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-氯苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(11)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-甲氧基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(12)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-甲氧甲酰基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(13)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-羟甲基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(14)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-羟基亚氨基甲基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(15)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-氰基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(16)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-硝基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(17)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-氨基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(18)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-乙酰胺基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(19)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-二甲基氨基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(20)1-{[4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(21)1-{[4-氰基-5-甲基-4-(3-吡啶基)己基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(22)1-{[4-氰基-5-甲基-4-(2-氟代苯基)己基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(23)1-{[4-氰基-5-甲基-4-(3-氟代苯基)己基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(24)1-{[4-氰基-5-甲基-4-(4-氟代苯基)己基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(25)1-[(3-氰基-4-甲基-3-苯基)戊基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(26)1-[(4-氰基-4-苯基)戊基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(27)1-[(4-氰基-4-苯基)庚基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(28)1-[(4-氰基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(29)1-[(4-氰基-4-苯基)辛基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(30)1-[(4-氰基-6-甲基-4-苯基)庚基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(31)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(32)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(33)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[3-(4-氟代苯氧基)戊基]哌嗪(34)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)庚基]-4-[3-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(35)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3,4-二氟代苯氧基)乙基]哌嗪(36)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氯代苯氧基)乙基]哌嗪(37)1-{[(4-氰基-5-甲基-4-(3,4-二氯苯基)己基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(38)1-[(4-氰基-4-环己基-4-苯基)丁基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(39)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪(40)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2,3-二甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪(41)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3,4-二甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪(42)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]哌嗪(43)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-二甲基氨基苯氧基)乙基]哌嗪(44)1-[...

【专利技术属性】
技术研发人员:山本昇小松诚铃木裕一川野弘毅木村祯治伊藤康一长户哲乘岭吉彦新留徹广寺本哲之饭村洋一畠山伸二
申请(专利权)人:卫材株式会社
类型:发明
国别省市:JP[日本]

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