异戊二烯基转移酶抑制剂制造技术

用于治疗与ＲＡＳ有关的人体癌症，及由法呢基化＊牛儿基＊牛儿基蛋白质间介的其它病症的肽模拟物；及其合成中间体。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术背景本专利技术涉及在治疗人癌症中有用的肽模拟物。Ras是在20％以上的人癌症中均存在的致癌基因。特别是在约30％的肺癌，30％的髓样白血病，50％的结肠癌，和90％的胰腺癌中，Barbacid，M.，Ann.Rev.Biochem.，56779(1987)，Boc.J.L.Cancer Res.494682(1989)。ras突变的实例包括H-ras，K-ras和N-ras。与其他及GTP-水解蛋白质的总科成员一样，ras-编码的蛋白质需要膜相关和生物学功能的翻译后加工。Maltese，W.A.，FASEBJournal，43319(1990)，Hanocock，J.F.et al.，Cell，571167(1989)。ras蛋白质的翻译后加工以短C-末端共有序列，CAAX盒为信号，表明连接了异戊二烯基(法呢基或牻牛儿基牻牛儿基)。对于法呢基化的蛋白质，如Ras，lamin B，和γ-转导蛋白，C是半胱氨酸，A是脂肪族氨基，X是甲硫氨酸，丝氨酸，或谷氨酰胺。牻牛儿基牻牛儿基化的蛋白质如Rap，Rab，Rho和其他小GTP结合蛋白有相似的CAAX序列，其中X通常是亮氨酸或偶尔是苯丙氨酸。ras编码的蛋白质的翻译后加工至少包括3个步骤。第一，与法呢基焦磷酸酯反应，将法呢基接到Cys186残基上。第二，特异性蛋白酶裂解3个C-末端氨基酸。第三，将羧酸末端甲基化成甲基酯。法呢基转移酶(FTase)介导法呢基与蛋白质的连接。牻牛儿基牻牛儿基转移酶I(GGTase)介导牻牛儿基牻牛儿基与蛋白质的连接。ras蛋白质的翻译后加工，特别是法呢基化对于ras蛋白质的体内功能是很重要的。FTase的上游，用甲羟戊酸(盐)合成抑制剂，如lovastatin或compactin(它们是HMG-CoA还原酶抑制剂)，可以抑制ras蛋白质的法呢基化。还表明用短肽或类似肽的底物直接抑制FTase。本专利技术综述本专利技术涉及在治疗ras相关的人癌症中有用的肽模拟物。本专利技术化合物抑制由FTase间介的ras的蛋白质的翻译后修饰，由此降低ras蛋白质的功能。在R7、R2、R4或R5位的取代(参见，如下列式I)调节本专利技术化合物对FTase和GGTase的特异性和选择性。本专利技术化合物通过相关的GGTase抑制ras蛋白质的翻译后修饰，从而导致ras蛋白质功能的下降。本专利技术某些化合物对FTase的选择性和特异性优于对GGTase的选择性和特异性。概括而言，本专利技术的特征在于下式化合物或其可药用盐 其中R1是H、NHR8或NR8R9，此处R8是H、C1-6烷基、C1-6酰基、C2-14烷氧基羰基或任何其它氨基保护基团，R9是C1-6烷基、C1-6酰基或C2-14烷氧羰基；或者，当与R7相连时，是一个少于50个碳原子的双官能有机部分；R2是H、C1-8烷基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)，或(C3-10杂芳基)(C0-6烷基)；R3是H、C1-6烷基、或(C6-40芳基)(C0-6烷基)，R4是C3-16环烷基、(C3-16杂环基)(C0-6烷基)、(C6-12芳基)(C0-6烷基)、(C3-16杂芳基)(C0-6烷基)、C2-14烷氧羰基(或者，当X是两个单独键连的氢时是任何其它的氨基保护基团)、R5(CH-)(C＝O)R6、R5(CH-)(C＝S)R6、R5(CH-)(CH2)R6、或者R5(CH2-)、此处R5是C1-6烷基、(C3-10杂环基)(C0-6烷基)、(C3-10杂芳基)(C1-6烷基)、羟甲基、-(CH2)n-A-(CH2)m-CH3、-(CH2)n(C＝O)NH2、或者-(CH2)n(C＝O)NH(CH2)mCH3(此处A是O、S、SO或SO2，n是0、1、2或3，且m是0、1或2)，或者是任何其它天然存在的氨基酸侧链；且R6是H、NH2、NHOH、C3-16杂环基、C3-16杂芳基、NR10R11、OR12、NH10OR11、NHOR13，或者是任何其它的羧基保护基团(如，当R4是R5(CH-)(C＝O)R6，和R6是，如OR12时)，或者是任何其它的羟基保护基团(如，当R4是R5(CH-)(CH2)OR12时)；此处每个R10和R11各自独立地是H、C1-6烷基、(C3-16杂环基)(C0-6烷基)，或(C3-16杂芳基)(C0-6烷基)、R12是H、C1-6烷基、(C1-12酰基)氧(C1-12烷基)、(C1-12烷基)氧(C1-12烷基)、C2-14烷基氧羰基，或当R4是R5(CH-)(CH2)R6时，是任何其它氨基保护基，和R13是氢、C1-6烷基、或(C6-40芳基)(C0-6烷基)；X是＝O、＝S，或两个单独键连的H；Y选自下述五式 此处R14是H、卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-12烷氧基、C1-6酰氧基、C1-6酰基、C6-41芳基、C3-40杂环基、C3-40杂芳基、C1-12烷基磺酰氧基、C1-12卤代烷基磺酰氧基、C6-40芳基磺酰氧基或C6-41芳氧基； 此处R15是H、卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-12烷氧基、C1-6酰氧基、C1-6酰基、C6-41芳基、C3-40杂环基、C3-40杂芳基、C1-12烷基磺酰氧基、C1-12卤代烷基磺酰氧基、C6-40芳基磺酰氧基、或者C6-41芳氧基； 此处R16是H、卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-12烷氧基、C1-6酰氧基、C1-6酰基、C6-41芳基、C3-40杂环基、C3-40杂芳基、C1-12烷基磺酰氧基、C1-12卤代烷基磺酰氧基、C6-40芳基磺酰氧基，或者C6-41芳氧基； 此处R17是氢、C1-8烷基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)、(C3-10杂芳基)(C0-6烷基)，或者(C3-10杂环基)(C0-6烷基)；和 此处R18是氢、C1-8烷基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)、(C3-10杂环基)(C0-6烷基)，或者(C3-10杂芳基)(C0-6烷基)，和Z是O、S、SO、SO2，或NR19，此处R19是H、C1-6烷基、C1-6酰基、(C6-40芳基)(C0-6烷基)、C3-10杂环基、(C3-10杂芳基)(C0-6烷基)，或者是C2-14烷氧羰基；或者R18和NR19相连形成一个双官能的C6-40芳基，双官能C3-12杂环基、或者是双官能的C3-12杂芳基；和R7是低于50个碳原子的有机部分，或者，当与R1相连时，是一个少于50个碳原子的双官能有机部分。本专利技术的化合物包括例如，化合物PD301，PD311，PD321，PD331，PD341，PD351，PD361，PD371，PD381，PD391，PD401，PD411，PD421，PD431，PD441，PD451，PD461，PD012，PD022，PD032，PD042，PD052，PD062，PD072，PD082，PD092，PD102，PD112，PD132，PD142，PD152，PD162，PD172，PD182，PD192，PD202，PD212，PD222，PA011，PA021，PA031，PA041，PA051，PA061，PA071，PA08本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物或其可药用盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］是Ｈ、ＮＨＲ↑［８］或ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］，此处Ｒ↑［８］是Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］酰基、Ｃ↓［２－１４］烷氧基羰基或任何其它氨基保护基团，Ｒ↑［９］是Ｃ↓［１－ ６］烷基、Ｃ↓［１－６］酰基或Ｃ↓［２－１４］烷氧羰基；或者，当与Ｒ↑［７］相连时，是一个含有少于５０个碳原子的双官能有机部分；Ｒ↑［２］是Ｈ、Ｃ↓［１－８］烷基、（Ｃ↓［６－４０］芳基）（Ｃ↓［０－６］烷基），或（Ｃ↓［３－１０］杂芳 基）（Ｃ↓［０－６］烷基）；Ｒ↑［３］是Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、或（Ｃ↓［６－４０］芳基）（Ｃ↓［０－６］烷基）；Ｒ↑［４］是Ｃ↓［３－１６］环烷基、（Ｃ↓［３－１６］杂环基）－（Ｃ↓［０－６］烷基）、（Ｃ↓［６－１２］芳基）（Ｃ↓ ［０－６］烷基）、（Ｃ↓［３－１６］杂芳基）（Ｃ↓［０－６］烷基）、Ｒ↑［５］（ＣＨ－）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ↑［６］、Ｒ↑［５］（ＣＨ－）（Ｃ＝Ｓ）Ｒ↑［６］、Ｒ↑［５］（ＣＨ－）（ＣＨ↓［２］）Ｒ↑［６］、Ｒ↑［５］（ＣＨ↓［２］－），或者是任何其它的氨基保护基，此处Ｒ↑［５］是Ｃ↓［１－６］烷基、（Ｃ↓［３－１０］杂环基）（Ｃ↓［０－６］烷基）、（Ｃ↓［３－１０］杂芳基）（Ｃ↓［１－６］烷基）、羟甲基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ａ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＣＨ↓［３］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ↓［２］、或者－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＨ↓［３］（此处Ａ是Ｏ、Ｓ、ＳＯ或ＳＯ↓［２］，ｎ是０、１、２或３，和ｍ是０、１或２），或者是任何其它天然存在的氨基酸侧链；和Ｒ↑［６］是Ｈ、ＮＨ↓［２］、ＮＨＯＨ、Ｃ↓［３－１６］杂环基、Ｃ↓［３－１６］杂芳基、ＮＨＲ↑［１０］、ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、ＯＲ↑［１２］、ＮＲ↑［１０］ＯＲ↑［１１］、或ＮＨＯＲ↑［１３］，或者是任何其它的羧基保护基团，此处每个Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］各自独立地是Ｃ↓［１－６］烷基、（Ｃ↓［３－１６］杂环基）（Ｃ↓［０－６］烷基），Ｃ↓［２－１４］酰氧羰基、（Ｃ↓［３－１６］杂芳基）（Ｃ↓［０－６］烷基）、或是任何其它氨基保护基，Ｒ↑［１２］是Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、（Ｃ↓［１－１２］酰基）氧（Ｃ↓［１－１２］烷基）、（Ｃ↓［１－１２］烷基）氧（Ｃ↓［１－１２］烷基），或Ｃ↓［２－１４...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：MD路易斯，JJ科瓦齐克，AE克里斯塔克，EM哈林顿，XNC盛，H杨，AM加西亚，I菱沼，T长沙，K吉松，
申请(专利权)人：卫材株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]