α-生育酚的制备方法技术

一种制备α－生育酚的方法，其是通过使三甲基对苯二酚与植醇衍生物或异植醇发生缩合反应而制备α－生育酚，该缩合反应是在下述任一种溶剂中进行的；（１）碳酸酯，（２）低级脂肪酸酯，Ｒ↑［１］ＣＯＯＲ↑［２］其中，Ｒ↑［１］代表具有１－４个碳原子的低级烷基基，Ｒ↑［２］代表具有１－５个碳原子的低级烷基，条件是乙酸甲酯和乙酸乙酯必须排除在外；（３）非极性溶剂与具有１－５个碳原子的低级醇的混合物，和（４）非极性溶剂与低级脂肪酸酯的混合物。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及，该α-生育酚可用作抗不育维生素，降血脂剂、组织血流增多剂、氧自由基捕捉剂、细胞衰变防止剂以及抗氧剂等等。到目前为止，α-生育酚是通过将下式(I)代表的三甲基对苯二酚 与下式代表的植醇之一发生弗瑞德-克来福特缩合反应而制得的 植醇 异植醇 植基氯 植基溴 在该反应中，优选是使用一种溶剂以便，例如控制反应热和/或降低反应混合物的粘度。尤其是使用乙酸乙酯、己烷、苯、甲苯、二氯甲烷等等。在这些溶剂中，一般是使用乙酸乙酯。在制备α-生育酚时一般使用乙酸乙酯作为溶剂是因为，它对三甲基对苯二酚(I)具有适当的溶解性，同时其在工业上的来源广泛且价格低廉。但是，使用乙酸乙酯作为溶剂也存在一些问题，如在反应后对反应混合物进行洗涤时，乙酸乙酯会以很高的比率转移到水层中，其回收率低，并且对因洗涤所产生的废水的处理很困难。此外，乙酸乙酯在非中性条件下，尤其是在碱性条件下极易水解。它还具有发生酯基转移作用的倾向。由于其具有这些性质，在制备α-生育酚时，若使用乙酸乙酯作为溶剂，则会产生进一步的问题，即不可避免地会有α-生育酚基的乙酸酯副产物产生。由于α-生育酚和α-生育酚基的乙酸酯具有极其接近的物理化学性质，因此不能用任何工业纯化方法例如分子蒸馏将它们分离和纯化。然而，作为药用、化妆品的基料、食用等的α-生育酚需要其具有极高的纯度。因此，采用乙酸乙酯作为溶剂而制备的α-生育酚，其纯度很难达到此种对高纯度的α-生育酚的要求。另一方面，若使用单一种类的非极性溶剂，如己烷、苯或甲苯，在干燥的季节如冬季，当通过管道将其进行加料或转移时，会产生静电，由此会产生着火和/或爆炸的危险。如上所述，在常规的采用乙酸乙酯或单一种类的非极性溶剂制备α-生育酚时，会产生许多问题，如产物纯度、经济性、废物处理以及安全性等方面的问题。因此长期以来，一直希望能有一种能替代此类常用溶剂的性能优良的工业溶剂。为了解决常用溶剂的上述问题，本专利技术人进行了广泛深入的研究。结果发现，通过使用碳酸酯(IV)、低级脂肪酸酯(V)或非极性溶剂(VI)与具有1-5个碳原子的低级醇(VII)或低级脂肪酸酯(V)的混合物作为溶剂时，可以在工业上制备出满足上述要求的α-生育酚。这一发现导致完成了本专利技术。因此，本专利技术的一个目的是提供一种优异的制备α-生育酚的工业方法，该α-生育酚可用作抗不育维生素，降血脂剂、组织血流增多剂、氧自由基捕捉剂、细胞衰变防止剂以及抗氧剂等等。本文中，用于实施本专利技术的三甲基对苯二酚(I)为2，3，5-三甲基-1，4-对苯二酚，其用下式表示 另一方面，植醇衍生物(II)由下式表示 其中，L代表羟基、卤素原子或乙酰氧基、甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。植醇衍生物(II)的举例化合物包括但并不限于下述化合物(1)植醇，(2)植基氯，(3)植基溴，(4)植基碘，(5)乙酸植基酯，(6)甲磺酸植基酯，(7)乙磺酸植基酯，(8)苯磺酸植基酯，(9)甲苯磺酸植基酯。其次，异植醇(III)由下式表示 进一步地，碳酸酯(IV)的举例化合物包括但并不限于下述化合物(1)碳酸二甲酯，(2)碳酸二乙酯，(3)碳酸二丙酯，(4)碳酸甲基乙基酯，(5)碳酸亚乙酯和(6)碳酸亚丙酯。在这些化合物中，碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸甲基乙基酯和碳酸亚丙酯是更优选的。此外，用于实施本专利技术的低级脂肪酸酯(V)由下式表示R1COOR2(V)其中，R1代表具有1-4个碳原子的低级烷基，R2代表具有1-5个碳原子的低级烷基，条件是乙酸甲酯和乙酸乙酯必须排除在外。这意味着，乙酸甲酯和乙酸乙酯不能用作本专利技术的低级脂肪酸酯(V)。低级脂肪酸酯(V)的举例化合物包括但并不限于下述化合物(1)乙酸正丙酯，(2)乙酸异丙酯，(3)乙酸正丁酯，(4)乙酸异丁酯，(5)乙酸叔丁酯，(6)乙酸正戊酯，(7)乙酸异戊酯，(8)乙酸仲戊酯，(9)乙酸叔戊酯，(10)2，2-二甲基丙基乙酸酯，(11)2-甲基丁基乙酸酯，(12)丙酸甲酯，(13)丙酸正丁酯，(14)丁酸乙酯，(15)丁酸异丙酯，(16)异丁酸甲酯，(17)异丁酸乙酯，(18)异丁酸异丁酯，(19)戊酸甲酯，(20)戊酸乙酯，(21)异戊酸甲酯，(22)异戊酸乙酯，(23)新戊酸甲酯和(24)新戊酸乙酯。在这些化合物中，更优选的是乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、丙酸正丁酯、丁酸乙酯、丁酸异丙酯、异丁酸甲酯、异丁酸乙酯、戊酸甲酯、异戊酸乙酯和新戊酸乙酯。另一方面，非极性溶剂(VI)的举例化合物包括但并不限于下述化合物(1)戊烷，(2)己烷，(3)庚烷，(4)辛烷，(5)里格罗因(Ligroin)，(6)石油醚，(7)环己烷，(8)苯，(9)甲苯和(10)二甲苯。在这些化合物中，更优选的是己烷、庚烷、里格罗因、环己烷、甲苯和二甲苯。最后，具有1-5个碳原子的低级醇(VII)的举例化合物包括但并不限于下述化合物(1)甲醇，(2)乙醇，(3)正丙醇，(4)异丙醇，(5)正丁醇，(6)异丁醇，(7)叔丁醇，(8)正戊基醇(也叫作“1-戊醇”)，(9)2-戊醇(也叫作“1-甲基-1-丁醇”)，(10)3-戊醇(也叫作“1-乙基-1-丙醇”)，(11)异戊基醇(也叫作“3-甲基-1-丁醇＂)，(12)叔戊基醇(也叫作“1，1-二甲基-1-丙醇”)，(13)2，2-二甲基-1-丙醇，(14)1，2-二甲基-1-丙醇，(15)2-甲基-1-丁醇和(16)3-甲基-2-丁醇。在这些化合物中，更优选的是正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊基醇、2-戊醇、3-戊醇、异戊基醇和叔戊基醇。下面将详细说明本专利技术的制备方法。按照本专利技术方法，通过使三甲基对苯二酚(I)和植醇衍生物(II)或异植醇(III)发生缩合反应来制备α-生育酚，其特征在于该反应是在碳酸酯(IV)、低级脂肪酸酯(V)或非极性溶剂(VI)与具有1-5个碳原子的低级醇(VII)或低级脂肪酸酯(V)的混合物的存在下进行的。因此，使用了下述的一种溶剂(1)碳酸酯(IV)，(2)低级脂肪酸酯(V)，(3)非极性溶剂(VI)与具有1-5个碳原子的低级醇(VII)的混合物，和(4)非极性溶剂(VI)与低级脂肪酸酯(V)的混合物。当使用非极性溶剂(VI)与具有1-5个碳原子的低级醇(VII)或低级脂肪酸酯(V)的混合物时，对它们之间的混合比例没有特别的限制。但是，一般来说，具有1-5个碳原子的低级醇(VII)或低级脂肪酸酯(V)的加入比例为非极性溶剂(VI)的0.1-50％(体积)，优选为0.5-25％(体积)，更优选为1-15％(体积)，随后将其混合以用于反应。尽管对溶剂的用量没有特别的限制，但以每克的三甲基对苯二酚(I)计，其用量为0.5-100ml，优选为0.7-50ml，更优选为1-20ml。应当注意的是，所述的溶剂可以单独使用，也可以与其他的溶剂混合使用。当使用其他的溶剂时，对其并没有特别的限制，只要其对三甲基对苯二酚(I)、植醇衍生物(II)、异植醇(III)或催化剂是惰性的即可。此类其他溶剂的例子包括下列溶剂苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯苯、二氯苯、硝基甲烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、乙醚、异丙醚、丁基醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酸甲酯、丙酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备α－生育酚的方法，其是通过使由下式（Ⅰ）表示的三甲基对苯二酚 ＊＊＊ （Ⅰ） 与以下式（Ⅱ）表示的植醇衍生物 ＊＊＊ （Ⅱ） 其中，Ｌ代表羟基、卤素原子或乙酰氧基、甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基；或与以下式（Ⅲ）表示的异植醇 ＊＊＊ （Ⅲ） 发生缩合反应而制备α－生育酚，该方法包括：在下述任一种溶剂的存在下进行该缩合反应： （１）碳酸酯（Ⅳ）， （２）由下式（Ⅴ）表示的低级脂肪酸酯， Ｒ↑［１］ＣＯＯＲ↑［２］ （Ⅴ） 其中，Ｒ↑［１］代表具有１－４个碳原子的低级烷基，Ｒ↑［２］代表具有１－５个碳原子的低级烷基，条件是乙酸甲酯和乙酸乙酯必须排除在外； （３）非极性溶剂（Ⅵ）与具有１－５个碳原子的低级醇（Ⅶ）的混合物，和 （４）非极性溶剂（Ⅵ）与低级脂肪酸酯（Ⅴ）的混合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：広濑德康，井上广，松波利夫，吉村孝志，森田浩三，堀川有，岩田伦佳，南法夫，林宪司，关千秋，
申请(专利权)人：卫材株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]