整联蛋白受体拮抗剂制造技术

本发明专利技术涉及化合物及其衍生物、它们的合成方法以及它们作为整联蛋白受体拮抗剂的用途。更具体地讲，本发明专利技术的化合物为整联蛋白受体ανβ３、ανβ５和／或ανβ６的拮抗剂，可以用于抑制骨吸收，治疗和预防骨质疏松并抑制血管再狭窄、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、血管生成、动脉粥样硬化症、炎症、伤口愈合、病毒性疾病、肿瘤生长和转移。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化合物及其衍生物、它们的合成方法以及它们作为整联蛋白受体拮抗剂的用途。更具体地讲，本专利技术的化合物为整联蛋白受体ανβ3、ανβ5和/或ανβ6的拮抗剂，可以用于抑制骨吸收，治疗和预防骨质疏松并抑制血管再狭窄、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、血管生成、动脉粥样硬化症、炎症、伤口愈合、病毒性疾病、肿瘤生长和转移。
技术介绍
人们认为通过作用于整联蛋白受体可以介导多种疾病和紊乱，因此整联蛋白受体拮抗剂为一类有用的药物。整联蛋白受体为异源二聚体的跨膜受体，通过该受体细胞可以与胞外基质和其它细胞连接并传送(见S.B.Rodan和G.A.Rodan的“整联蛋白在破骨细胞中的作用”，Journal of Endocrinology，第154卷，S47-S56(1997)，在此引入该文献全部内容作参考)。在本专利技术的一个方面，在此的化合物可以用于抑制骨吸收。通过称为破骨细胞的细胞的作用可以介导骨吸收。破骨细胞为直径约达400mm的大的多核细胞，它们可以吸收脊椎动物的矿化组织，主要是碳酸钙和磷酸钙。破骨细胞为活性的游动细胞，它们可以沿骨表面迁移，并且可以与骨结合，分泌需要的酸和蛋白酶，从而引起该骨中矿化组织的有效吸收。更具体地讲，人们认为破骨细胞至少以两种生理状态存在，即以分泌态和迁移或游动态存在。当为分泌态时，破骨细胞为扁平的，可以通过紧密附着区(密封区)而附着于骨基质上，成为高极化的，形成皱褶缘并分泌溶酶体酶和质子以吸收骨。破骨细胞在骨表面的粘附作用为骨吸收的重要的起始步骤。当为迁移或游动态时，这些破骨细胞可以迁移通过骨基质，在它们再次附着于骨之前它们不参与骨吸收。整联蛋白与破骨细胞的附着、活化和迁移有关。在破骨细胞如在大鼠、雏鸡、小鼠和人的破骨细胞中最丰富的整联蛋白为称为ανβ3的整联蛋白受体，据认为该受体在骨中与含有RGD序列的基质蛋白相互作用。ανβ3抗体可以在体外阻断骨吸收表明该整联蛋白在吸收过程中起着关键的作用。日益增加的证据表明ανβ3配体在体内可以有效地用于抑制破骨细胞介导的哺乳动物骨吸收。目前公众所关心的重要的骨疾病为骨质疏松、恶性高钙血症、由于骨质转移引起的骨质减少、牙周病、甲状旁腺功能亢进、类风湿关节炎中的关节周侵蚀、佩吉特病、固定术诱导的骨质减少和糖皮质激素诱导的骨质疏松。所有这些疾病的特征均在于骨质丢失，这是由于骨吸收(即分解)和骨形成之间的失调所致，而这种骨丢失将以平均每年约14％的速率持续整个一生。然而，位置不同，骨更新速率也不同；例如在脊椎动物的小粱骨和颌骨的牙槽骨中比长骨的皮质中高。骨丢失的可能性直接与更新有关，在绝经后脊椎动物中每年可达5％以上，该状态导致骨折风险增加。在美国，目前约有2千万人由于骨质疏松具有可检测到的脊椎的骨折。此外，每年约有250，000人由于骨质疏松导致髋骨骨折。这种临床状况与前两年12％死亡率有关，同时骨折后30％的患者需要家庭护理。用抑制骨吸收的药物治疗对于患有所有上述疾病的个体均是有益的。此外，人们发现ανβ3配体可以用于治疗和/或抑制再狭窄，即心脏瓣膜校正手术后狭窄的复发、动脉粥样硬化症、糖尿病性视网膜病、黄斑变性和血管生成(即新血管的形成)及抑制病毒性疾病。而且，人们假定肿瘤的生长依赖于充足的血液供应，而血液供应又依赖于新的血管生长为肿瘤；因此，对于血管生成的抑制在动物模型中可以引起肿瘤消退(见Harrison’s Principles ofIntemal Medicine，第12版，1991，在此引入该文献全部内容作参考)。所以，可以抑制血管生成的ανβ3拮抗剂可以通过抑制肿瘤的生长用于癌症治疗(见Brooks等Cell，791157-1164(1994)，在此引入该文献全部内容作参考)。再者，本专利技术的化合物也可以通过作为整联蛋白受体ανβ5的拮抗剂来抑制新血管生成。已经证明ανβ5的单克隆抗体可以抑制家兔角膜和雏鸡尿囊绒膜模型中VEGF诱导的血管生成(见M.C.Friedlander等Science 2701500-1502(1995)，在此引入该文献全部内容作参考)。因此，拮抗ανβ5的化合物可以用于治疗和预防黄斑变性、糖尿病性视网膜病、肿瘤生长和转移。此外，本专利技术的化合物通过作为整联蛋白受体ανβ6的拮抗剂可以抑制血管生成和炎症，所述ανβ6受体可以在伤口愈合的较后阶段表达并且一直表达直至伤口闭合(见Christofidou-Solomidou等“Expression and Function of Endothelial Cellαν Integrin Receptors inWound-Induced Human Angiogenesis in Human Skin/SCID MiceChimeras，American Joumal ofPathology，第151卷，第4期，第975-983页(1997年10月)，在此引入该文献全部内容作参考)。人们假定ανβ6在血管生成的较后阶段在脉管系统的重建中起作用。而且，ανβ6也参与上皮炎症的调节，并且由对局部损伤或炎症的反应诱导(见Xiao-Zhu Huang等“Inactivation of the Integrin β6 Subunit GeneReveals a Role of Epithelial Integrins in Regulating Inflammation in theLungs and Skin”，Journal of Cell Biology，第133卷，第4期，第921-928页(1996年5月)，在此引入该文献全部内容作参考)。因此，可以拮抗ανβ6的化合物可以通过抑制肿瘤生长和转移用于治疗或预防癌症。此外，本专利技术的某些化合物可以拮抗ανβ3和ανβ5受体。这些被称为“(ανβ3/ανβ5双重拮抗剂”的化合物可以用于抑制骨吸收、治疗和预防骨质疏松并抑制血管再狭窄、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、血管生成、动脉粥样硬化症、炎症、病毒性疾病、肿瘤生长和转移。此外，本专利技术的某些化合物可以用作ανβ3、(ανβ5和(ανβ6混合受体拮抗剂。因此，本专利技术的一个目的是提供用作整联蛋白受体拮抗剂的化合物。本专利技术的另一个目的是提供用作ανβ3受体拮抗剂的化合物。本专利技术的另一个目的是提供用作ανβ5受体拮抗剂的化合物。本专利技术的另一个目的是提供用作(ανβ6受体拮抗剂的化合物。本专利技术的另一个目的是提供用作(ανβ3/ανβ5双重受体拮抗剂的化合物。本专利技术的另一个目的是提供用作(ανβ3、ανβ5和ανβ6混合受体拮抗剂的化合物。本专利技术的另一个目的是提供含有整联蛋白受体拮抗剂的药用组合物。本专利技术的另一个目的是提供制备本专利技术的药用组合物的方法。本专利技术的另一个目的是提供给予本专利技术的化合物和药用组合物从而在需要的哺乳动物中产生整联蛋白受体拮抗作用的方法。本专利技术的另一个目的是提供化合物和药用组合物，它们可以用于抑制骨吸收、再狭窄、动脉粥样硬化症、炎症、病毒性疾病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、血管生成、肿瘤生长和转移。本专利技术的再一个目的是提供用于治疗骨质疏松的化合物和药用组合物。本专利技术的另一个目的是提供用于抑制骨吸收、再狭窄、动脉粥样硬化症、炎症、病毒性疾病、糖尿病性视网膜本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物及其药学上可接受的盐：＊＊＊其中Ｘ选自－＊－ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］，－ＮＲ↑［１］－＊－ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］，具有０、１、２、３或４个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子的５元或６元单环芳族环系或非芳族环系，其中所述环氮原子 为未取代的或者被一个Ｒ↑［１］取代基所取代的，所述环碳原子为未取代的或者被一个或两个Ｒ↑［１］取代基所取代的，和９至１４元多环环系，其中一个或多个环为芳环，并且其中多环环系具有０、１、２、３或４个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子，其中所述环氮原子 为未取代的或者被一个Ｒ↑［１］取代基所取代的，所述环碳原子为未取代的或者被一个或两个Ｒ↑［１］取代基所取代的；Ｙ选自－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－，－（ＣＨ↓［２］） ↓［ｍ］－ＮＲ↑［４］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｓ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＳＯ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＳＯ↓［２］－（ＣＨ↓［２ ］）↓［ｎ］－，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＲ↑［４］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－，－（ＣＨ↓［２］）↓［ ｍ］－ＮＲ↑［４］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＲ↑［４］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｓ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｓ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ ］－Ｓ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＮＲ↑［４］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｓ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＮＲ↑［４］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ －，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｓ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－，和－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｓ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＲ↑［４］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－，其中Ｙ中而非Ｒ↑［４］中的任何亚 甲基（ＣＨ↓［２］）的碳原子可以被一个或两个Ｒ↑［３］取代基所取代；Ｚ选自－＊ＮＲ↑［４］－；－ＮＲ↑［４］＊－；－ＮＲ↑［４...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：BC阿斯库，PJ科勒曼，ME杜甘，W哈尔岑科，GD哈特曼，C亨特，JH哈钦森，RS梅斯纳，MA帕塔尼，GR史密斯，王家炳，
申请(专利权)人：麦克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]