含有微粉化双环药物的药用组合物制造技术

＊＊＊ Ⅰ 包括以粒子形式存在的式（Ⅰ）化合物的药用组合物，所述组合物具有这样大小的粒子分布以至少体积平均直径的中位值处于３５０至７００ｎｍ之间。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的以颗粒形式存在的具有治疗活性的化合物的组合物，尤其涉及具有增强的生物利用度的微溶于水的颗粒组合物；并且涉及这样的组合物在治疗中的用途。EP-A-0 126 311和EP-A-0 139 992公开了具有抗高血压活性的苯并吡喃衍生物。WO 92/22293、WO 94/13657和WO 95/34545公开了所述苯并吡喃化合物也具有抗焦虑和抗惊厥活性，并且还公开了其它的苯并吡喃衍生物和具有相似活性的吡啶并吡喃衍生物。未公开的国际专利申请PCT/EP 97/05168号公开了这些化合物的另外的包括治疗神经疼痛的用途。已知使药用活性的化合物经历研磨步骤以得到适宜于片剂制剂和适宜于其它制剂类型的粒子大小。喷气磨和流能磨法(微粉化)已经被接受，因为它们降低了来自研磨物质带来的污染风险。然而，已建议采用湿研磨法来制备细分的用于药用用途的颗粒，例如US-A-4540 602和EP-A-0 499 299。后者公开了产生结晶药物物质颗粒的湿研磨法，所述颗粒具有吸收于其表面上的表面改性剂，其量足以维持有效平均粒子小于大约400 nm。据称该颗粒组合物为水溶性不佳的化合物提供了改善的生物利用度。本专利技术基于这样的发现，即在控制了颗粒大小的某些组合物中以上提及的苯并吡喃和吡啶并吡喃化合物具有增强的生物利用度。本专利技术也提供了以可再现的方式生产这样的组合物的方法。本专利技术提供了包含以颗粒形式存在的以下式Ⅰ或式Ⅱ化合物的组合物，其具有这样的颗粒大小分布以使所述体积平均直径的中位值在350至700nm的范围内。本专利技术组合物可以式Ⅰ或式Ⅱ化合物颗粒的水分散体形式存在；一般是湿研磨操作的产物。本专利技术组合物也可为含有式Ⅰ或式Ⅱ化合物颗粒的散剂；一般是喷雾干燥或喷雾制粒方法的产物。用于本专利技术的化合物如下 其中Y为N和R2为氢，或者Y为C-R1其中R1和R2中一个为氢而另一个选自氢，C3-8环烷基，任选由氧间断或以羟基取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基或取代的氨基羰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6烷氧基，硝基，氰基，卤代，三氟甲基，CF3S或基团CF3-A-其中A为-CF2-、-CO-、-CH2-或CH(OH)，三氟甲氧基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基亚磺酰基，C1-6烷氧基磺酰基，芳基，杂芳基，芳基羰基，杂芳基羰基，芳基亚磺酰基，杂芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基其中任何芳族部分任选被取代，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷氧基羰基氨基，C1-6烷基-硫代羰基，C1-6烷氧基-硫代羰基，C1-6烷基-硫代羰基氧基，1-巯基C2-7烷基，甲酰基或氨基亚磺酰基，氨基磺酰基或氨基羰基，其中任何氨基部分任选由一个或两个C1-6烷基取代，或者C1-6烷基亚磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷氧基亚磺酰基氨基或C1-6烷氧基磺酰基氨基，或者末端由C1-6烷基羰基、硝基或氰基取代的乙烯基，或者-C(C1-6烷基)NOH或-C(C1-6烷基)NNH2，或者R1和R2中一个为硝基、氰基或C1-3烷基羰基而另一个为甲氧基或任选由一个或两个C1-6烷基或由C2-7链烷酰基取代的氨基；R3和R4中一个为氢或C1-4烷基而另一个为C1-4烷基，或者R3和R4一起为C2-5多亚甲基；R5为C1-6烷基羰基氧基、苯甲酰基氧基、ONO2、苄氧基、苯氧基或C1-6烷氧基，R6和R9为氢或R5为羟基，R6为氢或C1-2烷基，R9为氢；R7为氟苯基；R8为氢或C1-6烷基；对所述R5基团而言所述R8-N-CO-R7基团为反式；并且X为氧或其中R10为氢或C1-6烷基的NR10；和 其中Y为N和R2为氢，或者Y为C-R1其中R1和R2中一个为氢而另一个选自氢，C3-8环烷基，任选由氧间断或以羟基取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基或取代的氨基羰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6烷氧基，硝基，氰基，卤代，三氟甲基，CF3S或其中A为-CF2-、-CO-、-CH2-、CH(OH)、SO2、SO、CH2-O或CONH的基团CF3-A-，或其中A’为氧、硫、SO、SO2、CF2或CFH的基团CF2H-A’-，三氟甲氧基，C1-6烷基亚磺酰基，全氟C2-6烷基磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基亚磺酰基，C1-6烷氧基磺酰基，芳基，杂芳基，芳基羰基，杂芳基羰基，膦酰基，芳基羰基氧基，杂芳基羰基氧基，芳基亚磺酰基，杂芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基其中任何芳族部分任选被取代，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷氧基羰基氨基，C1-6烷基-硫代羰基，C1-6烷氧基-硫代羰基，C1-6烷基-硫代羰基氧基，1-巯基C2-7烷基，甲酰基，或氨基亚磺酰基、氨基磺酰基或氨基羰基，任何氨基部分任选由一个或两个C1-6烷基取代，或者C1-6烷基亚磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷氧基亚磺酰基氨基或C1-6烷氧基磺酰基氨基，或者末端由C1-6烷基羰基、硝基或氰基取代的乙烯基，或者-C(C1-6烷基)NOH或-C(C1-6烷基)NH2，或者R1和R2中一个为硝基、氰基或C1-3烷基羰基而另一个为甲氧基或任选由一个或两个C1-6烷基或由C2-7链烷酰基取代的氨基；或者R1和R2一起为-(CH2)4-或-CH=CH-CH=CH-，或形成任选取代的三唑或噁二唑环；R3和R4中一个为氢或C1-4烷基而另一个为C1-4烷基、CF3或其中Xa为氟、氯、溴、碘的CH2Xa、C1-4烷氧基、羟基、C1-4烷基羰基氧基、-S-C1-4烷基、硝基、任选由一个或两个C1-4烷基取代的氨基；氰基或C1-4烷氧基羰基，或者R3和R4一起为任选由C1-4烷基取代的C2- 5多亚甲基；R5为C1-6烷基羰基氧基、苯甲酰基氧基、ONO2、苄氧基、苯氧基或C1-6烷氧基，R6和R9为氢，或者R5为羟基，R6为氢或C1-2烷基和R9为氢；R7为杂芳基或苯基；两者任选由选自氯、氟、溴、碘、硝基、任选由C1-4烷基一次或两次取代的氨基、氰基、叠氮基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基和三氟甲基的基团或原子独立取代一次或多次；R8为氢；C1-6烷基、OR9或NHCOR10，其中R9为氢、C1-6烷基、甲酰基、C1-6链烷酰基、芳酰基或芳基-C1-6烷基而R10为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、单或二C1-6烷基氨基、氨基、氨基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6酰氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基、芳基或杂芳基；对所述R5基团而言所述R8-N-CO-R7基团为顺式；并且X为氧或其中R10为氢或C1-6烷基的NR10。EP-A-0 139 992、EP-A-0 126 311、WO 92／22293、WO 94/13657和WO 95/34545公开了在式Ⅰ和Ⅱ范围内的化合物。参考涉及这些申请的有关这些化合物的制备和用途、有关优选的取代基和取代类型和有关适宜的个别化合物和它们的制备方法。用于本专利技术的优选的化合物为反式-6-乙酰基-4S-(4-氟苯甲酰基氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，在下文称为化本文档来自技高网...

【技术保护点】
药用组合物，它包括以粒子形式存在的以下式Ⅰ或式Ⅱ的化合物，所述组合物具有这样的粒子分布以至于体积平均直径（ｖｏｌｕｍｅ ｍｅａｎ ｄｉａｍｅｔｅｒ）的中位值处于３５０至７００ｎｍ之间：＊＊＊ Ⅰ其中：Ｙ为Ｎ和Ｒ↓［２］为氢，或者 Ｙ为Ｃ－Ｒ↓［１］其中：Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］中一个为氢而另一个选自氢，Ｃ↓［３－８］环烷基，任选由氧间断或以羟基取代的Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷氧基或取代的氨基羰基，Ｃ↓［１－６］烷基羰基，Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基，Ｃ↓ ［１－６］烷基羰基氧基，Ｃ↓［１－６］烷氧基，硝基，氰基，卤代，三氟甲基，ＣＦ↓［３］Ｓ或基团ＣＦ↓［３］－Ａ－其中Ａ为－ＣＦ↓［２］－、－ＣＯ－、－ＣＨ↓［２］－或ＣＨ（ＯＨ），三氟甲氧基，Ｃ↓［１－６］烷基亚磺酰基，Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基，Ｃ↓［１－６］烷氧基亚磺酰基，Ｃ↓［１－６］烷氧基磺酰基，芳基，杂芳基，芳基羰基，杂芳基羰基，芳基亚磺酰基，杂芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基其中任何芳族部分任选被取代，Ｃ↓［１－６］烷基羰基氨基，Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基氨基，Ｃ↓［１－６］烷基－硫代羰基，Ｃ↓［１－６］烷氧基－硫代羰基，Ｃ↓［１－６］烷基－硫代羰基氧基，１－巯基Ｃ↓［２－７］烷基，甲酰基或氨基亚磺酰基，氨基磺酰基或氨基羰基其中任何氨基部分任选由一个或两个Ｃ↓［１－６］烷基取代，或者Ｃ↓［１－６］］烷基亚磺酰基氨基，Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基氨基，Ｃ↓［１－６］烷氧基亚磺酰基氨基或Ｃ↓［１－６］烷氧基磺酰基氨基，或者末端由Ｃ↓［１－６］烷基羰基、硝基或氰基取代的乙烯基，或者－Ｃ（Ｃ↓［１－６］烷基）ＮＯＨ或－Ｃ（Ｃ↓［１－６］烷基）ＮＮＨ↓［２］，或者Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］中一个为硝基、氰基或Ｃ↓［１－３］烷基羰基且另一个为甲氧基或任选由一个或两个Ｃ↓［１－６］烷基或由Ｃ↓［２－７］链烷酰基取代的氨基；Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］中一个为氢或Ｃ↓［１－４］烷基，另一个为Ｃ ↓［１－４］烷基，或者Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］一起为Ｃ↓［２－５］多亚甲基；Ｒ↓［５］为Ｃ↓［１－６］烷基羰基氧基、苯甲酰基氧基、ＯＮＯ↓［２］、苄氧基、苯氧基或Ｃ↓［１－６］烷氧基，Ｒ↓［６］和Ｒ↓［９］为氢，或Ｒ↓［５］为羟基而Ｒ↓［ ６］为氢或Ｃ↓［１－２］烷基和Ｒ↓［９］为氢；Ｒ↓［７］为氟苯基；Ｒ↓［８］为氢或Ｃ↓［１－６］烷基；对所述Ｒ↓［５］基团而言...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：DR杜姆普莱顿，SJ霍兰德，WA克奈特，GS莱安纳德，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]