双环化合物制造技术

本发明专利技术披露了式(I)化合物和/或其盐其中R为-OH或-OP(O)(OH)2。本发明专利技术还披露了使用上述化合物作为G蛋白偶联受体S1P1的选择性激动剂的方法，以及包含上述化合物的药物组合物。这些化合物可在多种治疗领域中用于治疗、预防疾病或病症(例如自身免疫性疾病和血管疾病)或减慢其进展。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】双环化合物
本专利技术大体涉及可用作S1P1激动剂的双环化合物。本专利技术提供双环化合物、包含上述化合物的组合物及其使用方法。本专利技术进一步涉及包含至少一种本专利技术化合物的药物组合物，其可用于治疗与S1P1调控相关的疾病，例如自身免疫性疾病和血管疾病。
技术介绍
神经鞘胺醇-1-磷酸酯(S1P)为神经鞘胺醇(Sph)的两性离子性溶血磷脂代谢物，该神经鞘胺醇又源自神经酰胺的酶性裂解。Sph通过两种激酶(SphK1和SphK2)的酶性磷酸化使得不但由红细胞产生大量S1P，而且由可能是淋巴内皮的耐辐射来源产生大量S1P(Pappu,R.etal.,Science2007,316,295–298)。最初认为S1P仅作为细胞内信号传导分子操作，其后来经鉴定为G蛋白偶联受体(GPCR)的内皮分化基因(EDG)类的5个成员的高亲和力配体，所述5个成员命名为S1P1或S1P1、S1P2或S1P2、S1P3或S1P3、S1P4或S1P4和S1P5或S1P5(先前分别称为EDG-1、EDG-5、EDG-3、EDG-6和EDG-8)(Chun,J.etal.,PharmacologicalRev.2010,62,579-587)。S1P与S1P受体的相互作用在许多过程中发挥基本生理学作用，包括细胞增殖、细胞形态、肿瘤细胞侵袭、血管形成、肿瘤形成、细胞支架重排、血管发生和淋巴细胞运输(Olivera,A；Rivera,J.AdvExpMedBiol.2011,716,123–142)。因此，S1P受体为多种治疗应用(例如肿瘤生长抑制、血管疾病和自身免疫性疾病)的良好靶标。在五种S1P受体中，S1P1分布较广泛。S1P1是在淋巴细胞上表达的主要家族成员且在淋巴细胞运输中发挥重要作用。免疫细胞由类淋巴器官(例如胸腺和淋巴结)流出进入淋巴管中需要S1P与其受体S1P1发生相互作用。S1P1受体的下调(这可通过用S1P1的激动剂进行处理经由受体内化来实现)中断淋巴细胞向多种组织的迁移和归巢。者使得淋巴细胞束缚在淋巴器官中，由此减少能够迁移至受侵袭组织的循环淋巴细胞的数量。对抑制淋巴细胞迁移至与自身免疫和异常发炎过程相关的靶标位点的S1P1受体调控剂的开发可能在多种自身免疫性和炎性疾病状态中有效。下列申请已描述作为S1P1激动剂的化合物：WO03/061567(美国专利申请第2005/0070506号)、WO03/062248(美国专利第7,351,725号)、WO03/062252(美国专利第7,479,504号)、WO03/073986(美国专利第7,309,721号)、WO03/105771、WO05/058848、WO05/000833、WO05/082089(美国专利申请第2007/0203100号)、WO06/047195、WO06/100633、WO06/115188、WO06/131336、WO2007/024922、WO07/109330、WO07/116866、WO08/023783(美国专利申请第2008/0200535号)、WO08/029370、WO08/074820、WO08/079382、WO08/114157、WO09/043889、WO09/057079和美国专利第6,069,143号。还参见Haleetal.,J.Med.Chem.,47:6662(2004)。仍需要可用作S1P1激动剂而对S1P3具有选择性的化合物。另外，仍需要可用作S1P1激动剂的化合物，其对S1P3具有选择性且还具有最小或不具有不期望的肺效应。申请人已发现作为S1P1激动剂具有活性的有效化合物。另外，申请人已发现作为S1P1激动剂具有活性且对S1P3具有选择性的化合物。另外，申请人已发现作为S1P1激动剂具有活性化合物对S1P3具有选择性且具有最小或不具有不期望的肺效应。这些化合物经提供可用作具有期望稳定性、生物利用度、治疗指数和对其可药性(drugability)重要的毒性值的药物。
技术实现思路
本专利技术提供双环化合物，其可用作S1P1活性的调控剂，包括其盐和前药。本专利技术还提供药物组合物，其包含式(I)化合物和/或其药用盐；以及药用载体。本专利技术还提供治疗与G蛋白偶联受体S1P1的活性相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向哺乳动物患者给药式(I)化合物和/或其药用盐。本专利技术还提供用于制备式(I)化合物和/或其盐的方法和中间体。本专利技术还提供式(I)化合物和/或其药用盐，其用于疗法中。本专利技术还提供式(I)化合物和/或其药用盐的用途，其用于制造治疗或预防与S1P1受体相关的病况(例如自身免疫性和血管疾病)的药物。式(I)化合物及包含式(I)化合物的组合物可用于治疗、预防或治愈各种与S1P1相关的病况。包含这些化合物的药物组合物可用于治疗、预防各种治疗领域中的疾病或病症(例如自身免疫性和血管疾病)或减慢其进展。随着本公开内容的继续以展开形式描述本专利技术的这些和其他特性。附图简述通过参考下文所述的附图来说明本专利技术。图1显示实施例2的化合物的N-1形式的实验和模拟PXRD图案(CuKα在约25℃)。图2显示实施例2的化合物的单HCl盐的一水合物H-1形式的实验和模拟PXRD图案(CuKα在约25℃)。图3显示实施例2的化合物的单HCl盐的一水合物H-2形式的实验和模拟PXRD图案(CuKα在约25℃)。图4显示实施例2的化合物的单HCl盐的N-3形式的实验和模拟PXRD图案(CuKα在约25℃)。图5显示实施例2的化合物的单HCl盐的N-4形式的实验和模拟PXRD图案(CuKα在约25℃)。图6显示实施例2的化合物的半L-苹果酸盐的一水合物H-1形式的实验和模拟PXRD图案(CuKα在约25℃)。图7显示实施例2的化合物的半丙二酸盐的一水合物H-1形式的实验和模拟PXRD图案(CuKα在约25℃)。图8显示实施例2的化合物的2/3磷酸盐的1/3水合物H.33-1形式的实验和模拟PXRD图案(CuKα在约25℃)。图9显示实施例2的化合物的R-(+)-苦杏仁酸盐的N-1形式的在-70℃计算的模拟PXRD图案(CuKα)。具体实施方式本专利技术的第一方面提供至少一种式(I)化合物和/或其盐：其中R为-OH或-OP(O)(OH)2。一个实施方案提供式(I)化合物和/或其盐，其中R为-OP(O)(OH)2。此实施方案的化合物具有式(II)的结构：此实施方案包括式(IIa)化合物和式(IIb)化合物：式(II)化合物和/或其盐可用作S1P1的选择性激动剂。一个实施方案提供式(I)化合物和/或其盐，其中R为-OH。该实施方案的化合物具有式(III)的结构：该实施方案包括式(IIIa)化合物和式(IIIb)化合物：式(III)化合物和/或其盐可用作式(II)化合物的前药。式(III)化合物在体内通过磷酸化活化从而得到式(II)化合物。式(II)化合物作为S1P1的选择性激动剂具有活性。一个实施方案提供式(I)化合物和/或其盐，其具有式(IV)的结构：其中R为-OH或-OP(O)(OH)2。该实施方案包括式(IIa)和式(IIIa)的化合物。一个实施方案提供式(I)化合物和/或其盐，其具有式(V)的结构：其中R为-OH或-OP(O)(OH)2。该实施方案包括式(本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物和/或其盐，其中R为‑OH或‑OP(O)(OH)2。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.02.21 US 61/767,5311.式(I)化合物和/或其盐，其中R为-OH或-OP(O)(OH)2。2.权利要求1的化合物或其盐，其中R为-OH。3.权利要求1的化合物或其盐，其中R为-OP(O)(OH)2。4.权利要求1的化合物或其盐，其具有以下结构：5.权利要求1的化合物或其盐，其具有以下结构：6.权利要求5的化合物或其盐，其中所述化合物或所述盐为结晶固体。7.权利要求1的化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·G·M·达尔，肖海云，A·J·迪克曼，E·J·陈，M·达布罗，D·R·罗伯茨，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US