三重再摄取抑制剂及其应用方法技术

本发明专利技术涉及三重再摄取抑制剂及其应用方法，并提供了双环化合物及其合成方法。本发明专利技术提供的化合物用于治疗、预防和/或控制各种神经系统障碍。本发明专利技术提供的化合物抑制内源性单胺例如多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取(例如从突触间隙)，和调节一种或多种单胺转运蛋白。本发明专利技术还提供了包含该化合物的药物制剂。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】 本申请是申请日为2009年12月15日，申请号为200980156733. 1，专利技术名称为"三 重再摄取抑制剂及其应用方法"的申请的分案申请。 本申请要求享有2008年12月16日提出的美国临时申请号61/138, 062的优先权， 其全部内容并入本专利技术作为参考。 1、
本专利技术提供用作三重再摄取抑制剂的化合物，包含所述化合物的组合物，和应用 它们的方法。 2、
技术介绍
已经发现机体对神经系统障碍例如疼痛和抑郁的反应中涉及单胺神经递质。去甲 肾上腺素（NE)和5-羟色胺（5-HT)是产生于大脑并扩散到整个中枢神经系统的单胺神经 递质。据报道5-HT和NE涉及调节疼痛从脊髓到大脑的传输，并且控制机体的情绪和对应 激的反应。 抑郁是指一种异常情绪或者构成精神障碍的症状集合。抑郁的症状包括情绪和感 情异常（抑郁情绪，对活动的兴趣和愉快感减少）、身体功能异常（体重和胃口变化，精神运 动性紊乱，睡眠障碍，疲劳和精力丧失）、以及认知过程异常（无价值感和罪恶感，精力集中 困难，优柔寡断，有死或者自杀倾向，和可能产生妄想/幻觉）。这些症状在强度、时间长短 和频率方面各不相同，并且允许将抑郁归为不同的类别。重度抑郁发作的其他症状包括哭 诉、自卑、绝望、易怒、沉思、自尊减弱、性欲减退、虚无主义、脱离社会、记忆障碍、感情淡漠、 和悲观。 据报道电刺激某些大脑区域释放5-HT和NE，5-HT和NE被认为在动物和人中产生 镇痛作用。相反，据报道在大鼠中5-羟色胺耗尽导致对疼痛的增强反应。在调节痛觉方面 似乎在NE和5-HT之间存在协同作用。大鼠研究表明，给予外源性5-HT产生的镇痛作用可 以被脊髓中NE的耗尽所阻断。 普通抗抑郁药通过阻断生物胺的主要生理失活方式来增加其突触利用度，包括生 物胺的运输或者再摄取进入神经末梢。实例包括抑制NE和5-HT再摄取的双重作用剂（例 如文拉法辛和米那普仑（milnacipram))、选择性5-轻色胺再摄取抑制剂（SSRI)(例如氟西 汀和舍曲林）和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（例如瑞波西汀）。所有这些药剂的主要缺点 是治疗作用滞后于它们的施用一一患者必须服药达3周以上才能获得具有临床意义的症状 减轻。而且，非常多的患者对现有的治疗根本没有反应。例如，目前据估计多达百分之三十 (30%)的抑郁症临床诊断病例耐受目前所有形式的药物治疗。因此，迫切需要对各种神经 系统障碍的有效治疗方法。 3、
技术实现思路
本专利技术提供式（I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物： 其中X，Y，Z，m和η在本专利技术其它地方进行定义。该化合物用作"三重再摄取抑制 剂"。 本专利技术还提供包含本专利技术提供的化合物的组合物和剂型。本专利技术提供的组合物和 剂型可以包含一种或多种其他活性成分。 本专利技术还提供使用本专利技术提供的化合物和组合物治疗、预防和/或控制各种神经 系统障碍的方法。可被治疗、预防和/或控制的神经系统障碍包括但不限于抑郁症（例如 重度抑郁症，双相障碍），纤维肌痛，疼痛（例如神经痛），睡眠呼吸暂停，注意力缺陷障碍 (ADD)，注意缺陷多动症（ADHD)，不宁腿综合症，精神分裂症，焦虑，强迫症，创伤后应激障 碍，季节性情感障碍（SAD)，月经前烦躁不安，神经退行性疾病（例如帕金森氏病，阿尔茨海 默氏病）以及在本专利技术其它地方所述任何其他神经系统障碍。另外，本专利技术也提供治疗、预 防和/或控制肥胖症或者治疗药物滥用、依赖性或成瘾的方法，包括但不限于尼古丁和可 卡因滥用、依赖性或者成瘾。 在另一个实施方式中，本专利技术提供抑制单胺转运蛋白配体与单胺转运蛋白结合的 方法，所述单胺转运蛋白为例如5-羟色胺转运蛋白、多巴胺转运蛋白和去甲肾上腺素转运 蛋白。该方法包括使单胺转运蛋白与本专利技术的一种化合物接触。在一个示例性实施方式中， 单胺转运蛋白配体是单胺，例如5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素。 本专利技术还提供一种抑制至少一种单胺转运蛋白的活性的方法，所述单胺转运蛋白 为例如5-羟色胺转运蛋白、多巴胺转运蛋白和去甲肾上腺素转运蛋白。该方法包括使单胺 转运蛋白与本专利技术提供的一种化合物接触。 本专利技术还提供一种抑制细胞再摄取至少一种单胺的方法，所述单胺为例如5-羟 色胺、多巴胺和去甲肾上腺素。该方法包括使所述细胞与一种本专利技术的化合物接触。在一 个示例性实施方式中，所述细胞是脑细胞，例如神经细胞或者胶质细胞。 4、【附图说明】 图1表示以10mg/kg剂量口服给药后测试化合物在大脑中的水平。 图2表示以10mg/kg剂量口服给药后测试化合物的大脑和血清中水平的比率。 图3表示（3aR，6aS)-3a_(3, 4-二氯苯基）八氢环戊烷并吡咯（"测试化合物"） 对退缩反射的作用（V :载体；3 :3mg/kg测试化合物；10 :10mg/kg测试化合物；30 :30mg/kg 测试化合物；和G :加巴喷丁（100mg/kg))。 5、【具体实施方式】 5. 1 宙义 除非另有说明，本专利技术使用的术语"烷基"是指直链或者支链的饱和一价烃基，其 中烷基可以任选地被一个或多个取代基取代。术语"烷基"也包括直链和支链烷基，除非另 作说明。在某些实施方式中，烷基是具有1到20(C 12Q)、1到15沁15)、1到12沁12)、1到 10 (C1 1(：)、或者1到6 (C1 6)个碳原子的直链饱和的一价烃基，或者具有3到20 (C3 2。)、3到 15 (C3 15)、3到12 (C3 12)、3到10 (C3 1Q)、或者3到6 (C3 6)个碳原子的支链的饱和一价烃基。 本专利技术使用的直链C1 6和支链C 3 6烷基也被称为"低级烷基"。烷基的实施方式包括但不限 于甲基、乙基、丙基（包括所有同分异构形式）、正丙基、异丙基、丁基（包括所有同分异构形 式）、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基（包括所有同分异构形式）、和己基（包括所有同分异构 形式）。例如，C 1 6烷基指具有1到6个碳原子的直链饱和一价烃基或者具有3到6个碳原 子的支链饱和一价烃基。 除非另作说明，本专利技术使用的术语"烯基"是指包含一个或多个碳碳双键（在一个 实施方式中1至5个）的直链或者支链一价烃基。烯基可以任选地被一个或多个取代基 取代。术语"烯基"也包括"顺式（cis) "和"反式（trans)"结构的基团，或者本领域普通 技术人员所理解的"E"和"Z"式结构。除非另作说明，本专利技术使用的术语"烯基"包括直链 和支链烯基。例如，C 2 6烯基是指2到6个碳原子的直链不饱和一价烃基或者3到6个碳 原子的支链不饱和一价烃基。在某些实施方式中，烯基是2到20 (C2 2。)、2到15 (C2 15)、2到 12 (C2 12)、2到10 (C2 1(])、或者2到6 (C2 6)个碳原子的直链一价烃基，或者3到20 (C3 2。)、3到 15 (C3 15)、3到12 (C3 12)、3到10 (C3 1(])、或者3到6 (C3 6)个碳原子的支链一价烃基。烯基的 实施方式包括但不限于乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基、以及4-甲基丁烯 基。 除非另作说明，本专利技术使用的术语"炔基"是指包含一个或多个碳碳三键（在一个 实施方式中1到5个）的直链或者支链一价烃基。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：m是0，1，或者2；n是0，1，或者2；X是氢，(C1‑C10)烷基，(C3‑C10)环烷基，(C3‑C10)环烷基‑(C1‑C10)烷基，(C1‑C10)烯基，(C1‑C10)炔基，(C1‑C10)烷氧基，6至10元芳基，(6至10元芳基)‑(C1‑C10)烷基，‑OR1，杂烷基，杂烯基，或者杂炔基；Y和Z各自独立地是卤素，‑CF3，CN，‑NH2，‑NO2，亚甲二氧基，(C1‑C10)烷基，(C3‑C10)环烷基，(C1‑C10)烯基，(C1‑C10)炔基，(C1‑C10)烷氧基，(C3‑C10)环烷氧基，或者‑OR2；或者Y和Z一起形成5、6或7元环烷基；并且R1和R2各自独立地是氢，(C1‑C10)烷基，(C1‑C10)烯基，(C1‑C10)炔基，(C3‑C10)环烷基，(C3‑C10)环烷基‑(C1‑C10)烷基，(C1‑C10)烷氧基，6至10元芳基，6至10元杂芳基，(6至10元芳基)‑(C1‑C10)烷基，‑SO2‑(C1‑C10)烷基，或者‑SO2‑(6至10元芳基)。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：邵黎明，王凤江，S·C·玛尔科姆，M·C·赫维特，
申请(专利权)人：桑诺维恩药品公司，
类型：发明
国别省市：美国;US