烯酰胺方法技术

公开了一种将肟转化为烯酰胺的便利方法。该方法产生烯酰胺而不伴随大量金属废物的产生。

Enamide method

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】烯酰胺方法相关申请的交叉引用本申请要求2017年1月31日提交的美国临时申请62/452,608的优先权。US62/452,608的全部内容通过引用并入本文。
公开了使用铁催化剂制备化合物的方法和相关的中间体。
技术介绍
富含对映异构体的手性伯胺通常用作外消旋酸的拆分剂，用作不对称合成的手性助剂，以及用作不对称催化的过渡金属催化剂的配体。此外，许多药物含有手性胺部分。制备这种化合物的有效方法是制药工业非常感兴趣的。特别有价值的是允许从前手性或手性起始原料制备对映体过量(ee)或非对映体过量(de)的每种对映体或非对映体的方法。由于现在市售的大量手性催化剂，可以从N-酰基烯胺(烯酰胺)的催化不对称氢化容易地获得手性胺。通过将前体肟转化为相应的烯酰胺制备对映体富集的胺，其随后通过不对称氢化和脱保护转化为胺，已在WO99/18065中描述。然而，WO99/18065的肟-烯酰胺转化方法不能广泛应用于各种基材。此外，许多公认的方法需要大量过量的金属试剂来实现转化。例如，Burk等人(J.Org.Chem.,1998,63,6084)报道了通过在3.0当量的乙酸酐和2.0当量铁粉存在下在70℃下加热甲苯中的肟，可以制备烯酰胺，产率为30-80％。然而，该方法不适合大规模生产，因为(a)它产生大量的铁废物，和(b)快速放热反应的引发是不可预测的。在WO2007/115185中公开了使用膦作为还原剂的不同方法。WO2007/115185的方法是可行的方法，本方法是基于其的改进的方法。
技术实现思路
本公开内容提供了将肟转化为相应的烯酰胺的有效且方便的方法。该方法适用于烯酰胺的大规模合成，以及烯酰胺、酰胺和它们的衍生物的合成。在一些实施方案中，提供了将肟转化为烯酰胺的方法。该方法包括在铁试剂存在下使肟与酰基供体和膦接触，所述铁试剂提供10至2000ppm的铁。该反应在将肟转化为烯酰胺的条件下进行。在一些实施方案中，提供了将酮转化为烯酰胺的方法。该方法包括(a)首先使酮与羟胺反应，得到肟；和(b)在提供10至2000ppm铁的铁试剂存在下，使肟与酰基供体和膦反应。在一些实施方案中，提供了将前手性酮转化为富含对映异构体的手性酰胺的方法。该方法包括：(a)首先使酮与羟胺反应，得到肟；(b)第二次使肟与酰基供体和膦在铁试剂存在下反应，所述铁试剂提供10至2000ppm的铁以提供烯酰胺；和(c)第三步在手性催化剂存在下用氢还原烯酰胺，得到对映体富集的手性酰胺。在一些实施方案中，提供了将前手性酮转化为富含对映异构体的手性胺的方法。该方法包括：(a)首先使酮与羟胺反应，得到肟；(b)第二次使肟与酰基供体和膦在铁试剂存在下反应，所述铁试剂提供10至2000ppm的铁以提供烯酰胺；(c)第三步在手性催化剂存在下用氢还原烯酰胺，得到对映体富集的手性酰胺；和(d)第四次将手性酰胺水解成对映体富集的手性胺。附图说明图1是在不同量的铁存在下以残余肟乙酸盐百分比对时间小时反映反应速度的图。图2是在铁、锌、镍和铜存在下以残余肟乙酸盐百分比对时间小时反映反应速度的图。图3是在各种温度范围下在铁存在下以残余肟乙酸盐百分比对时间小时反映反应速度的图。专利技术详述在此提供的描述是在理解本公开被视为所要求保护的主题的示例的情况下进行的，并且不旨在将权利要求限制于特定实施例。贯穿本公开使用的标题是为了方便而提供的，不应被解释为以任何方式限制权利要求。任何标题下的实施例可以与任何其他标题下的实施例组合。本文引用的所有公开文献均通过引用整体并入本文。定义本文提供的描述使用化学领域中的某些术语。除非在本文的整个说明书中另有说明，否则术语保留其如本领域普通技术人员所理解的含义。如本文所使用的，术语“包括”和“包括”或其语法变体应被视为指定所述特征、整体、步骤或组件，但不排除添加一个或多个附加特征、整体、步骤、组件或其组。该术语包括术语“由......组成”和“基本上由......组成”。当在本文中使用时，短语“基本上由......组成”或其语法变体应被视为指定所述特征、整体、步骤或组件，但不排除添加一个或多个附加特征、整体、步骤、组件或其组，但仅在其附加特征、整体、步骤、组件或其组不会实质上改变所要求保护的组合物或方法的基本和新颖特征时。如本文所用，单数形式“一”、“一个”和“该”旨在也包括复数形式，除非上下文另有明确说明。将进一步理解，术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”是开放式连接动词。所以，“包含”、“具有”、“包括”和“含有”一个或多个步骤或元素的方法拥有那些一个或多个步骤或元素，但不限于仅拥有那些一个或多个步骤或元素。贯穿说明书对“一个实施例”或“实施例”或“一些实施例”的引用意味着结合该实施例描述的特定特征、结构或特性包括在至少该实施例中。在整个说明书中使用“一个实施例”或“实施例”或“一些实施例”不一定是指相同的实施例；但是，特定特征、结构或特性可以在一个或多个实施例中以任何合适的方式组合。如本文所用，包括编号步骤(例如，第一、第二、第三等)的方法表明第一步骤发生在第二步骤之前，第二步骤发生在第三步骤之前，但不一定排除中间步骤。例如，在“将酮(K)转化为烯酰胺(E)的方法中：其中该方法包括(a)首先使酮与羟胺反应，得到肟；和(b)第二次使肟与酰基供体和磷试剂在如本文所述的铁试剂存在下反应，步骤(a)必须在步骤(b)之前进行(例如，步骤(a)在步骤(b)之前)，但在(a)和(b)之间可能存在一个或多个中间步骤，例如附加的反应或加热或洗涤或分离等。因此，“第一”、“第二”、“第三”等是顺序步骤或事件，但不排除例如(“第一”和“第二”)之间的中间步骤或(“第二”和“第三”)步骤。诸如“Cx-Cy”或“(Cx-Cy)”的前缀表示所述前缀之后的基团具有x至y个碳原子。例如，“C1至C20烃”表示具有1至20个碳原子的烃。如本文所用，“烃”是指包含碳原子的基团。在一些实施方案中，提供了C1-C20烃，其包含1-20个碳原子。烃的非限制性实例包括烷基、环烷基、多环烷基、烯基、炔基、芳基及其组合(例如芳烷基)。C1-C20烃的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基等、环丙基、苯基、萘基、苄基、苯乙基、环己基甲基、金刚烷基、樟脑基和萘基乙基。如本文所用，“烃基”是指包含氢和碳作为唯一元素组分的任何基团。如本文所用，“脂族烃”是非芳族的烃。脂族烃可以是饱和的或不饱和的并且是环状、直链或支链的。脂族烃的非限制性实例包括异丙基、2-丁烯基、2-丁炔基、环戊基、降冰片基等。如本文所用，“芳烃”包括苯基、萘基、蒽等。除非另有说明，“烷基”(或相关的二价基团“亚烷基”)旨在包括直链或支链饱和烃结构及其组合。在一些实施方案中，烷基可具有1至20个碳原子(例如，C1-C20烷基)，或1至10个碳原子(例如，C1-C10烷基)，或1至6个碳原子(例如，C1-C6烷基)。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。如本文所用，“环烷基”是环烃。在一些实施方案中，环烷基可具有3至8个碳原子(例如，C3-C8环烷基)。环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、降冰片基等。除非另有说明，术语“碳环”旨在包括环系统(单环)，其中环原子全部是碳但具有任何氧化本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种将肟转化为烯酰胺的方法，所述方法包括在铁试剂存在下使所述肟与酰基供体和膦接触，所述铁试剂在将所述肟转化为所述烯酰胺的条件下提供10至2000ppm的铁。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.01.31 US 62/452,6081.一种将肟转化为烯酰胺的方法，所述方法包括在铁试剂存在下使所述肟与酰基供体和膦接触，所述铁试剂在将所述肟转化为所述烯酰胺的条件下提供10至2000ppm的铁。2.根据权利要求1所述的方法，其中酰基供体是乙酸酐。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述膦选自三正丁基膦、三乙基膦、二苯基膦基乙烷和三苯基膦。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述膦是三乙基膦。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述铁试剂选自元素铁和Fe(II)盐和Fe(III)盐，其中反离子是卤化物或链烷酸盐。6.根据权利要求4所述的方法，其中所述铁试剂选自FeCl2和Fe(OAc)2。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述铁试剂提供10至100ppm的铁。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述铁试剂提供10至50ppm的铁。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述铁试剂提供25至100ppm的铁。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述铁试剂提供500至2000ppm的铁。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法在溶剂中在80-150℃的温度下进行。12.根据权利要求6所述的方法，其中所述溶剂是甲苯。13.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·P·范登博施，J·R·斯诺尼亚，
申请(专利权)人：桑诺维恩药品公司，
类型：发明
国别省市：美国,US