使用多巴胺再摄取抑制剂例如斯德酮亚胺衍生物用于管理糖尿病症状和相关并发症或病况如高血糖和糖尿病神经病变的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及糖尿病和各种相关疾病表现的药理管理领域。更具体地，本专利技术提供了使用多巴胺再摄取抑制剂(包括某些斯德酮亚胺(sydnonimine)衍生物)管理糖尿病症状和相关的并发症或病况(例如高血糖和糖尿病神经病变)的方法。
技术介绍
糖尿病是ー种现代流行病，其影响了从エ业国家到发展中世界越来越多的大量人ロ。仅在美国，管理糖尿病的花费即为约1740亿美元，其中1160亿美元直接用于医疗。糖尿病的标志性症状为高血糖，即，高水平的血葡萄糖(又称为血糖)。该病况主要是胰岛素生成不足的结果(I型糖尿病)或源自于对胰岛素作用响应的缺陷(II型糖尿病)。慢性糖尿病病况引起严重的并发症或同病，例如心脏病，中风，肾功能受损或肾病，高血压，中枢和周围神经损伤或神经病变，白内障和/或失明和截肢。根据国家糖尿病信息交換中心(NDIC)的报告(由国家糖尿病、消化系统病和肾病研究所，NIDDK，NIH提供的服务)，在美国，在2007年有2360万(大约总人口的7. 8% )糖尿病患者，同时，在同一年里有160万新的糖尿病病例被确诊。约一半(1210万)的糖尿病人口为60岁或更年长。此外，在2007年，估计有5700万美国成年人表现出糖尿病前期病况(例如持续的高血糖病况)，即，可能发作的警告信号。糖尿病的病因仍然在研究之中。糖尿病管理的主要焦点是血糖水平的降低。关于糖尿病管理的治疗努力始于神经学方法。调和(mediate)并减轻糖尿病神经症状常常是后来发生的。糖尿病病况常常与改变的(altered)中枢和交感神经系统相关联。大多数慢性糖尿病患者最終发展不同临床表现的神经病变。根据由美国糖尿病协会发表的声明，在神经病变中最常见的为慢性远端感觉运动対称性多发性神经病变(DPN)和自主神经病变。高达50 %的DPN可能是无症状的，但是患者有足部无感觉损伤的风险，并且足部溃疡或损伤的结果是> 80%的截肢。此外，所述神经病变还包括体内各系统的自主表现，其引起高发病率和増加的死亡率，尤其是当心血管自主神经病变(CAN)存在吋。并不知道葡萄糖和/或胰岛素是否直接调和感知觉或伤害性知觉例如痛觉减退或痛觉过敏(不同神经性表现)，也不知道它们是否与心血管自主神经调节有夫。文献报道表明严格的血糖控制可调和神经病变，但是不能完全消除症状。这些迹象指向I)有助于葡萄糖/能量平衡的调节和2)在糖尿病前期或糖尿病病况下是失调的(遗传和/或环境因素)的其它的神经介质。流行病学研究已经将儿童肥胖症和糖尿病与神经功能障碍例如注意力缺陷多动障碍(ADHD)联系起来。这些研究表明，进行以提高认知能力的多巴胺能传递也与注意力和能量管理有关(Campbell和Eisenberg，2007)。有关ADHD病因学工作假设中的ー种是患者具有神经元细胞和神经胶质细胞之间的能量管理缺陷(Russell等人，2006)。除了 ADHD，有将焦虑、应激和抑郁与糖尿病相关联的大量临床证据和研究报告。这些机制仍然有待探究和了解。然而，神经内分泌，下丘脑-脑垂体-肾上腺轴和交感神经系统对应激源的响应可能是对潜在病因起关键作用的因素。基于这些研究，ー些专家已经提出多巴胺能环路的活化可能是ー种可行并且有效的临床管理范式(Blum等人，2008)。糖尿病改变了可能产生行为表现的中枢和交感神经系统。应激和抑郁，中枢神经系统病况，可能会引起导致糖尿病的代谢变化。这些疾病症状可能具有共同的根源。有来自于动物研究的大量支持证据，以进一歩支持糖尿病中神经内分泌系统的作用，尤其是关于多巴胺能功能的作用。当用谷氨酸单钠初始处理时，Wistar大鼠发展II型糖尿病症状，即，高血糖、葡萄糖耐受不良、3 -细胞形态改变以及感觉和自主神经变化，包括痛觉减退状态的发展。同吋，已记录有在不同外周组织和交感神经中儿茶酚胺合成上的变化(Morrison等人，2007)。在I型糖尿病的一个动物模型(用链脲菌素处理的Sprague-Dawley大鼠)中，化学诱导的糖尿病的短暂发作通过以组织特异性方式降低多巴胺水平而引起多巴胺能神经传递的变化。尤其是，在周围(交感神经)神经系统中，在肾上腺、血清和心室的多巴胺含量保持稳定；然而在星状神经节中有14至15倍的多巴胺减少(在生理上，人星状神经节或颈胸神经节可能由于不同的医学病况而会被阻塞；儿茶酚胺的減少可能是交感神经系统中儿茶酚胺神经传递減少(其导致病况例如DPN)的指征)。在中枢神经系统中，多巴胺水平在髓质和脑桥保持不变；然而，在中脑中有4倍的减少并且在纹状体中有5倍的減少(神经学表现和症状例如ADD、抑郁、焦虑和帕金森氏病的潜在的生物化学机制)。记录由其它儿茶酚胺类(例如去甲肾上腺素和肾上腺素)的变化但不太显著(Gallego等人，2003)。在另ー个研究中，除了类似观察到改变不同脑区的儿茶酚胺水平之外，短期糖尿病还改变信号转导蛋白(例如CaMKII、PKC-a和p38_MAPK激酶)的表达水平，表明糖尿病对神经元水平的影响(Ramakrishnan等人,2005)和在细胞信号转导上的改变。人类流行病学研究已经显示当人类限制饮食热量时，糖尿病以及癌症、肥胖症、焦虑症抑郁症和许多其它疾病状态和病况的发病较少。当BL/6处于健康且不变的热量限制饮食时(重演人类状态)，动物受治疗者显示更少的焦虑和更少的抑郁行为；即热量限制(CR)的受治疗者在旷场研究中在中央度过更多的时间；在高架十字迷宮研究中在开放臂中度过更多的时间，并且在強迫游泳实验中度过更少静止的时间(与放纵喂养和正常对照模型比较)。在这些CR受治疗者体内，多巴胺能和a -肾上腺素能信号转导在最高程度上调的基因中进行(可能表明了在ADHD和糖尿病之间可能的机制)。并且蛋白质印迹分析表明多巴胺能活性的特定活化(例如cAMP-调节的磷蛋白(一种与多巴胺能神经传递特异性相关的蛋白)的上调)。从以上讨论可以得到结论1)糖尿病病况似乎对儿茶酚胺能系统尤其是多巴胺能系统有负面影响，导致神经病理学病况；和/或2)神经病理学病况可能会负面影响“胰岛素能”系统，因此支持糖尿病病况。在文献中越来越多的证据表明胰岛素在神经功能中的重要性，包括年龄相关的神经退行性病况例如阿尔茨海默氏病。目前不存在对I型或II型糖尿病的治愈。生活方式改变，例如改变饮食和增加运动，可能调和疾病相关病况的某些方面，但是这些改变和供选方案常常既不可行又不能被有效采用，特别在老年群体中。药理学管理是控制糖尿病并发症发展的主要方法。对于I型糖尿病，其管理采用胰岛素。II型糖尿病的药物介入尝试使用药物例如ニ甲双胍(格华止)或格列本脲(优降糖)进行血糖控制。ニ甲双胍抑制葡萄糖从肝糖原的释放；格列本脲(和其它磺酰脲类药物)抑制胰￠-细胞钾通道，并且由此刺激胰岛素分泌。虽然这些药物大多是安全的，但是它们不能用于患有肝功能受损的患者。还有其它药物通过可选的生物化学机制，例如刺激胰岛素分泌(例如瑞格列奈)，抑制葡萄糖代谢(例如葡糖苷酶抑制剂，阿卡波糖)，调和胃排空(例如普兰林肽)等等，调和糖尿病病况。近来大多数糖尿病药物为肠促胰岛素激素受体的胰高血糖素样肽-I的激动剂(GLP-1激动剂)和ニ肽基-肽酶-4抑制剂(例如西他列汀)。这些药物中的大多数的常见并发症为低血糖，ー种常本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈浩，刘明，马拉蒂·沙迪亚摩尔蒂，苏奇，莉萨·利里，韦恩·少斌·钟，
申请(专利权)人：魄金莱默有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。