去甲肾上腺素再摄取抑制剂在治疗认知障碍中的应用制造技术

将选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，特别是托莫西汀、瑞波西汀和２－烷硫基取代的苯氧基苯丙胺，用于治疗认知障碍，其中包括由痴呆、谵妄和精神分裂症引发的认知障碍。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学和中枢神经系统药物的领域，并提供一种治疗认知障碍的方法。认知障碍就是认知功能即获取、保留和应用知识过程的失调或丧失。估计全美国有2％的人患有不同形式和程度的认知障碍，其中大约有15％65岁以上的人患有该种疾病。认知障碍通常主要是由于谵妄(delirium)或痴呆(dementia)造成的，但也可能由其它一些疾病引发。谵妄的特点在于短时期内发生意识障碍和认知改变。痴呆则是智能和其它认知技能的长期衰退严重到妨碍其日常生活行为能力。尽管痴呆可能发生在任何年龄段，但主要还是发生在老龄阶段，超过15％的65岁以上的人，40％80岁以上的人都身患此症。疗养院收纳人员有一半以上是痴呆患者。阿尔茨海默氏病引发的痴呆就困扰着4百万美国人，平均每年为此花费约900亿美元，包括医疗和疗养院护理、社会公益服务、损失的生产力和早亡。在老年人中，超过65％的痴呆患者是阿尔茨海默氏病患者。非阿尔茨海默痴呆患者包括卢伊体(Lewy body)痴呆、溢血性痴呆和宾斯万格氏痴呆(皮质下动脉硬化性脑病)。痴呆也可能出现在患有帕金森氏症、进行性核上麻痹、亨廷顿舞蹈病(舞蹈病)、皮克病、额叶痴呆综合症、拳击员痴呆、正常颅压脑积水、硬脑膜下血肿、克-雅综合症、格-施-沙病、麻痹性痴呆、艾滋病和精神分裂症的患者身上。目前对于认知障碍的治疗包括促进胆碱能神经传导的化合物如杜尼匹次(donepezil)、雷司替名(rivastigmine)和他克林。这些试剂的应用由于其副作用而受到限制，该副作用包括使视觉或平衡发生变化、腹泻、头晕、昏厥或跌倒、尿频或失禁、神经质、激动、意识错乱增强、皮疹或荨麻疹、心跳减慢或心悸、胃痛、出汗、控制不住的运动、异常出血或碰伤、皮肤上出现红色或紫色部位、呕吐和体重减轻。另一种治疗方法就是施用氢麦角碱。而氢麦角碱治疗需要六个月的时间来确定其是否有效以及是否会产生恶心等副作用。对于认知障碍的治疗，需要一些比目前所用治疗方法更为有效、更具耐受性的其它治疗方法。本专利技术提供一种治疗认知障碍的方法，该方法包括对需要该种治疗的哺乳动物给予一种有效量的选择性去甲肾上腺素再摄取(reuptake)抑制剂。本专利技术提供一种依赖新的作用机制治疗认知障碍的方法。该方法包括采用一种化合物，即选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，治疗患有认知障碍的哺乳动物。这种作用机制对于哺乳动物是有效的，其中哺乳动物优选人。本专利技术还提供选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂在制备用于治疗或预防认知障碍的药物中的应用。本专利技术提供一种治疗认知障碍的方法。如本文所用的术语“认知障碍”，是指认知功能障碍谱(spectrum)从轻度认知损伤到智能和其它认知技能严重衰退到妨碍其日常生活行为能力。许多化合物，包括下面详细讨论的化合物，均为选择性的去甲肾上腺素再摄取抑制剂，毫无疑问，将来还会确定出更多。在实施本专利技术的过程中，按照Wong等，药物发展研究(Drug Development Research)，6，397(1985)记载的方案，要求包含显示50％有效浓度约1000nM或更低的去甲肾上腺素再摄取抑制剂。用于本专利技术方法的去甲肾上腺素再摄取抑制剂的特征在于，相对于其作为其它受体直接激动药或拮抗药的能力而言，对神经递质再摄取的抑制作用具有选择性。优选地，用于本专利技术方法的化合物相对于作为其它受体的直接激动药或拮抗药而言至少10倍的选择性抑制去甲肾上腺素再摄取。优选地，用于本专利技术方法的化合物相对于作为其它受体的直接激动药或拮抗药而言至少100倍的选择性抑制去甲肾上腺素再摄取。可用于本专利技术所述方法的去甲肾上腺素再摄取抑制剂包括，但不限于托莫西汀(Atomoxetine)(以前称之为tomoxetine)，即(R)-(-)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯丙胺，通常以盐酸盐的形式给药。托莫西汀首次公开于美国专利US4314081。本文所用的术语“托莫西汀”是指该分子的任何酸加成盐或游离碱。参见，如Gehlert等，神经科学通讯(Neuroscience Letters)，157，203-206(1993)中关于托莫西汀作为去甲肾上腺素再摄取抑制剂的活性的讨论；通式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐 I其中X是C1-C4烷硫基，Y是C1-C2烷基。式I化合物记载于Gehlert，Robertson和Wong的美国专利US5281624，以及Gehlert等，生命科学(Life Science)，55(22)，1915-1920(1995)。其中提到这些化合物是大脑中去甲肾上腺素再摄取的抑制剂。还阐述了该化合物是以立体异构体形式存在，因此不仅包括外消旋体，还包括分离后的单个异构体以及单个异构体的混合物。例如式I化合物包括下面的示例N-乙基-3-苯基-3-(2-甲硫基苯氧基)丙胺苯甲酸盐；(R)-N-甲基-3-苯基-3-(2-丙硫基苯氧基)丙胺盐酸盐；(S)-N-乙基-3-苯基-3-(2-丁硫基苯氧基)丙胺；N-甲基3-苯基-3-(2-乙硫基苯氧基)丙胺丙二酸盐；(S)-N-甲基-3-苯基-3-(2-叔丁硫基苯氧基)丙胺萘-2-磺酸盐；(R)-N-甲基-3-(2-甲硫基苯氧基)-3-苯丙胺；和瑞波西汀(EdronaxTM)，即2-[α-(2-乙氧基)苯氧基苄基]吗啉，通常以外消旋体的形式给药。由美国专利US4229449首次报道，其中记载了它治疗抑郁症的作用。瑞波西汀是一种选择性的去甲肾上腺素再摄取抑制剂。本文所用的术语“瑞波西汀”是指其以外消旋体或任何一种对映体形式存在的该分子的任何酸加成盐或游离碱。虽然所有具备去甲肾上腺素再摄取抑制作用的化合物均可用于本专利技术的方法，但有些是优选的。优选对去甲肾上腺素再摄取比其它神经递质再摄取更具选择性的去甲肾上腺素再摄取抑制剂。还优选对其它受体不具有显著的直接激动剂或拮抗剂活性的去甲肾上腺素再摄取抑制。特别优选的去甲肾上腺素再摄取抑制剂选自托莫西汀、瑞波西汀或(R)-N-甲基-3-(2-甲硫基苯氧基)-3-苯丙胺。托莫西汀在本专利技术方法中的应用是本专利技术最优选的实施方式。本专利技术另外一个实施方式包括给予具有选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂活性的组合物。该组合物可由一种或多种试剂组成，所述试剂单独或合起来是去甲肾上腺素再摄取的选择性抑制剂。本专利技术所用药物的剂量最终必须由主治医师运用药物知识、结合临床试验确定的组合药物性质和患者的特征包括并非医师正在治疗的疾病来确定。本文将给出这些药物一般的剂量和一些优选的剂量。托莫西汀对成人和年龄较大的青少年约5mg/日～约200mg/日；优选约60～约150mg/日；更优选约60～约130mg/日；更优选约50～约120mg/日；对儿童和年龄较小的青少年约0.2-约3.0mg/kg/日，优选约0.5～约1.8mg/kg/日；式I化合物约0.01mg/kg～约20mg/kg；优选日剂量为约0.05mg/kg～10mg/kg；理想剂量为约0.1mg/kg～约5mg/kg；瑞波西汀约1～30mg，每日一至四次；优选约5～30mg，一日一次。很多其它疾病的患者也会出现认知障碍。本专利技术包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂在治疗单一的或与其它疾病相关的认知障碍中的应用。例如精神分裂症患者通常就会表现出认知障碍等症状。本文档来自技高网...

【技术保护点】
选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂在制备治疗认知障碍的药物中的应用。

【技术特征摘要】
US 2001-12-11 60/339,1741.选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂在制备治疗认知障碍的药物中的应用。2.根据权利要求1的应用，其中所述的选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂选自托莫西汀、瑞波西汀和通式I的化合物或其药学上可接受的盐 其中X是C1-C4烷硫基，Y是C1-C2烷基。3.根据权利要求2的应...

【专利技术属性】
技术研发人员：FP拜马斯特，DR格莱尔特，DL麦金兹，CR杨，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]