生长激素释放抑制因子-多巴胺嵌合类似物制造技术

本发明专利技术涉及生长激素释放抑制因子－多巴胺嵌合类似物。具体而言，本发明专利技术公开了一系列的生长激素释放抑制因子－多巴胺嵌合体类似物，其在活体内既保留了生长激素释放抑制因子的活性也保留了多巴胺受体的活性。一个例子是６－正丙基－８β－麦角灵基甲基硫代乙酰基－Ｄ－Ｐｈｅ－环［Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ－Ａｂｕ－Ｃｙｓ］－Ｔｈｒ－ＮＨ↓［２］。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及生长激素领域。具体而言，本专利技术涉及生长激素释放抑制因子-多巴胺嵌合类似物。
技术介绍
多巴胺是一种与帕金森病和精神分裂症的发病机制有关的儿茶酚胺神经递质.Grarybiel等人，Adv.Neurol.53，17-29(1990)；Goldstein等人，FASEB J.6，2413-2421(1992)；Olanow等人，Annu.Rev.Neurosci.22，123-144(1999).Egan等人，Curr.Opin.Neurobiol.7，701-707(1997)。多巴胺及相关分子在大鼠中显示出可以抑制一些类型的恶性肿瘤的生长，这种活性被不同地归因于对肿瘤细胞增生的抑制，对肿瘤免疫的刺激或在恶性黑色瘤中的黑色素代谢的结果。Wick，M.M.，J.Invest.Dermatol.71，163-164(1978)；Wick，M.M.，J.Natl.Cancer Inst.63，1465-1467(1979)；Wick，M.M.，Cancer Treat.Rep.63，991-997(1979)；Wick，M.M.，Cancer Res.40，1414-1418(1980)；Wick，M.M.，Cancer Treat.Rep.65；861-867(1981)；Wick，M.M.& Mui，J.Natl.Cancer Inst.66，351-354(1981)；Dasgupta等人，J.Cancer Res.Clin.Oncol.113，363-368(1987)；Basu等人，Endocrine 12，237-241(2000)；Basu等人，J.Neuroimmunol.102，113-124(2000)。最近的研究表明在内皮细胞中存在D2多巴胺受体。Ricci等人，J.Auton.Pharmacol.，14，61-68(1994)；Bacic等人，J.Neurochem.57，1774-1780(1991)。最近报道多巴胺在非毒性水平强烈并选择性地抑制VPF/VEGF的血管渗透性和血管原性活性。Basu等人，Nat.Med.7(5)，569-574(2001)。 生长激素释放抑制因子(SS)，即一种由Brazeau等人发现的十四肽，显示在组织中如脑下垂体、胰和胃肠道中对不同的分泌过程具有有效的抑制作用。SS在中枢神经系统中也可作为神经调节物。SS的这些在本质上都具有抑制作用的生物学效果是通过一系列G蛋白偶联受体诱导引起，其中的五种不同亚型已经被表征(SSTR1-SSTR5)(Reubi JC等人，Cancer Res 47551-558，Reisine T等人，Endocrine Review 16427-442，Lamberts SW等人，Edocr Rev 12450-482，4 PatelYC，1999 Front Neuroendocrinology 20157-198)。这五种亚型对内生的SS配体具有相似的免疫亲和力但在不同的组织中具有不同的分布。生长激素释放抑制因子与五个受体亚型以对每个亚型相对较高和相等的免疫亲和力进行结合。 有证据表明，通过由SSTR1，2，4和5亚型阻止细胞生长，SS调节细胞增生(Buscail L.等人.，1995 Proc Natl Acad Sci USA 921580-1584；Buscail L.等人，1994 Proc Natl Acad Sci USA 912315-2319；Florio T，等人，1999 MolEndocrinol 1324-37；Sharma K，等人，1999Mol Endocrinol 1382-90)，或通过由SSTR3亚型诱导凋亡作用，SS可调节细胞增生(Sharma K等人，1996 MolEndocrinol 101688-1696)。SS和不同的类似物已经显示出在活体内和体外通过特定的SS受体(SSTR’s)(Patel YC，1999 Front Neuroendocrinology 20157-198)以及可能不同的受体后反应(Weckbecker G.等人，Pharmacol Ther 60245-264；Bell Gl，Reisine T 1993 Trends Neurosci1634-38；Patel YC等人，BiochemBiophys Res Commun 198605-612；Law SF等人，Cell SigNal 71-8)抑制正常细胞和瘤细胞的增生。另外，有证据表明，不同的SSTR亚型在正常人体组织和瘤组织(9)中进行表达，由于不同SS类似物和对起治疗效果的不稳定的临床反应，从而产生了不同的组织免疫亲和力。 不同类型的生长激素释放抑制因子受体亚型的结合与多种病症和/或疾病的治疗相关。(SSTR2)(Raynor等人，Molecular Pharmacol.43838(1993)；Lloyd等人，Am.J.Physiol.268G102(1995))。胰岛素的抑制则归因于生长激素释放抑制因子5-型受体(SSTR5)(Coy等人，197366-371(1993))。2型和5型的活化与生长激素的抑制有关，尤其与GH分泌腺瘤(肢端肥大症)和TSH分泌腺瘤有关。2型而并非是5型的活化与治疗催乳素分泌腺瘤相关。其他与生长激素释放因子受体亚型相关的适应症包括对用于治疗糖尿病、血管病、增生性视网膜炎、，黎明现象(dawn Phenomenon)和肾病的抑制胰岛素和/或胰增血糖素进行抑制；抑制胃酸分泌并尤其是抑制消化器官溃疡，肠皮肤(enterocutaneous)和胰腺皮肤(pancreaticocutaneous)瘘管、过敏性肠综合症、倾倒综合症、含水腹泻综合症、与AIDS相关的腹泻、化疗引发的腹泻、急性和慢性胰腺炎和胃肠激素分泌肿瘤；治疗癌症如肝细胞瘤；抑制血管生成；治疗炎性疾病如关节炎、视网膜炎、慢性同种异体抑制排斥、血管成形术；防止脉管移植和胃肠出血。优选的类似物对特定的生长激素释放因子受体亚型具有选择性，或对能得到所希望的生物学反应的亚型具有选择性，因此减少了与其他会导致不希望的副作用的受体亚型进行反应。 生长激素释放因子(SS)和其受体(SSTR1-SSTR5)在正常的人体滤泡旁(parafollicular)C细胞和髓状甲状腺癌(MTC)中进行表达。MTC是一种由产生降钙素(CT)、生长激素抑制因子以及一些其他的肽的甲状腺滤泡旁C细胞引起的肿瘤(Moreau JP等人，Metabolism 45(8 Suppl 1)24-26)。最近，Mato等人证明SS和SSTR’S在人类MTC中进行表达。(Mato E等人，J Clin Endocrinol Metab832417-2420)。文献中还记载了SS和其类似物在血浆CT水平引起下降和在MTC病人中得到了症状改善。然而，直至现在，SS类似物对肿瘤细胞的抗增生活性还没有得到明确的证明(Mahler C等人，Clin Endocrinol 33261-9；Lupoli G等人，Cancer 781114-8；Smid WM等人，Neth J.Med.40240-243)。因此，SSTR亚型类本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物，　＊＊＊　（Ⅰ）　其中：　Ｘ是Ｈ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｆ，－ＣＮ，或Ｃ↓［１－５］烷基；　Ｒ１是Ｈ，Ｃ↓［１－４］烷基，烯丙基，链稀基或－ＣＮ；　Ｒ２和Ｒ３分别是独立地是Ｈ或没有，条件是当没有Ｒ２ 和Ｒ３时，它们所连接的炭原子之间有双键；　Ｒ４是Ｈ或－ＣＨ↓［３］；　Ｙ是－Ｏ－，－Ｃ（Ｏ）－，－Ｓ－，－Ｓ－（ＣＨ↓［２］）↓［Ｓ］－Ｃ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）↓［２］－，－ＳＣ（Ｏ）－，－ＯＣ（Ｏ）－，－Ｎ（Ｒ５） －Ｃ（Ｏ）－，或－Ｎ（Ｒ６）－；　Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７和Ｒ８分别独立地是Ｈ或Ｃ１－５烷基；　Ｒ６是Ｈ或Ｃ↓［１－５］烷基；　ｍ是０或１；　ｎ是０－１０；　当Ｙ是－Ｓ－，－Ｓ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）↓［２］－，－Ｏ－或－ Ｎ（Ｒ６）－时，Ｌ是－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－Ｃ（Ｏ）－，；　当Ｙ是－Ｎ（Ｒ６）－，－Ｏ－，或－Ｓ－时；Ｌ是－Ｃ（Ｏ）－（ＣＲ７Ｒ８）ｑ－Ｃ（Ｏ）－；　当Ｙ是－Ｃ（Ｏ）－，－ＳＣ（Ｏ）－，－ＯＣ（Ｏ）－，－Ｓ－（ＣＨ↓［２］） ↓［Ｓ］－Ｃ（Ｏ）－或－Ｎ（Ｒ５）－Ｃ（Ｏ）－时，Ｌ是－（Ｄｏｃ）ｔ－；　ｐ是１－１０；　ｑ是２－４；　ｓ是１－１０；　ｔ是１－１０；且　Ｚ是生长激素释放因子类似物或含有－Ｈ，－ＯＨ，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］） 烷氧基，芳基烷氧基，－ＮＨ↓［２］或－ＮＲ９Ｒ１０，其中Ｒ９和Ｒ１０分别独立地为Ｈ或Ｃ↓［１－５］烷基。...

【技术特征摘要】
US 2001-6-8 60/297,0591.式(I)化合物，其中X是H，Cl，Br，I，F，-CN，或C1-5烷基；R1是H，C1-4烷基，烯丙基，链稀基或-CN；R2和R3分别是独立地是H或没有，条件是当没有R2和R3时，它们所连接的炭原子之间有双键；R4是H或-CH3；Y是-O-，-C(O)-，-S-，-S-(CH2)s-C(O)-，-S(O)-，-S(O)2-，-SC(O)-，-OC(O)-，-N(R5)-C(O)-，或-N(R6)-；R5，R6，R7和R8分别独立地是H或C1-5烷基；R6是H或C1-5烷基；m是0或1；n是0-10；当Y是-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-O-或-N(R6)-时，L是-(CH2)p-C(O)-，；当Y是-N(R6)-，-O-，或-S-时；L是-C(O)-(CR7R8)q-C(O)-；当Y是-C(O)-，-SC(O)-，-OC(O)-，-S-(CH2)s-C(O)-或-N(R5)-C(O)-时，L是-(Doc)t-；p是1-10；q是2-4；s是1-10；t是1-10；且Z是生长激素释放因子类似物或含有-H，-OH，(C1-C6)烷氧基，芳基烷氧基，-NH2或-NR9R10，其中R9和R10分别独立地为H或C1-5烷基。2.式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中X是H，Cl，Br，I，F，-CN或C1-5烷基；R1是C1-4烷基，H，烯丙基，链烯基或-CN；R2和R3分别独立地为H或不存在，条件是当R2和R3不存在时，它们所连接的碳原子之间有双键；R4是H或-CH3R5是C1-5烷基基团，或式-(CH2)rN(CH3)q的基团；Y是-O-，-C(O)-，-S-，-SC(O)-，-OC(O)-，-N(R6)-C(O)-，-N(R7)-，或-N(R8)-(CH2)s-C(O)-；R6，R7，R8，R9和R10分别独立地为H或C1-5烷基；当Y是-S-，-O-或-N(R7)-时，L是-(CH2)p-C(O)-；当Y是-N(R7)-，-O-或-S-时，L是-(CO)-(CR9R10)q-C(O)-；当Y是-C(O)-，-SC(O)-，-OC(O)-，-N(R8)-(CH2)s-C(O)-或-N(R6)-C(O)-时，L是-(Doc)t-；m是0或1；n是2-10；q是2-4；p是1-10；s是1-10；t是1-10；和Z是生长激素释放因子类似物或含有-H，-OH，(C1-C6)烷氧基，-NH2或-NR9R10。3.下式化合物或其药学上可接受的盐D-Nal-环[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2D-Phe-环[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys]-Nal-NH2Caeg＝N-(2-氨基乙基)-N-(2-胞嘧啶基-1-氧代-乙基)-甘氨酸环[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2环[Cys-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2D-Nal-环[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2D-Phe-环[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NH2D-Phe-环[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2D-Phe-环[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-醇D-Phe-环[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2D-Phe-环[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-醇D-Nal-环[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2D-Phe-环[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NH2D-Phe-环[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-醇D-Phe-环[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2Doc-D-Phe-环[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-醇Doc-D-Phe-环[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-醇(Doc)2-D-Phe-环[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-醇(Doc)4-D-Phe-环[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-醇Lys-D-Tyr-D-Tyr-环[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-...

【专利技术属性】
技术研发人员：董正新，迈克尔D卡勒，孙H金，雅克皮埃尔莫罗，
申请(专利权)人：研究及应用科学协会股份有限公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]