新的呋喃取代的烯丙基胺类的制备方法技术

本文叙述了新的β－亚甲基呋喃乙胺类化合物，该类化合物基本的作用机制是抑制多巴胺β－羟基化酶，因此，本发明专利技术化合物可用作抗高压药物．（*该技术在2005年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术是关于新的烯丙基胺类和其中间体的制备方法，本专利技术还涉及药物组合物以及用该组合物治疗高血压的方法。本专利技术尤其涉及到具有下式的烯丙基胺类和它的药学上可以接受的无毒的酸加成盐。特别是，本专利技术的化合物涉及到β-亚甲基-2-呋喃乙胺、β-亚甲基-3-呋喃乙胺以及它们在药学上可以接受的无毒的酸加成盐。典型的盐是与无毒有机酸或无机酸形成的盐，例如与下列酸所形成的盐：盐酸、氢溴酸、磺酸、硫酸、磷酸、硝酸、马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、甲磺酸、醋酸、丙酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、棕榈酸、衣康酸和苯磺酸。本专利技术的烯丙基胺类（Ⅰ），按下列反应路线，通过所示的一系列反应，可以很容易地制得：-->上述反应路线实质上叙述了按照标准的格利雅反应条件，用甲基溴化镁反应，接着进行脱水，由2-或3-乙酰基呋喃衍生物转变为相应的2-或3-异亚丙基呋喃衍生物的方法。按照标准的条件，将该异亚丙基衍生物（Ⅳ）进行烯丙基氯化，得到粗产品（Ⅴ），用著名的加布里埃耳合成法，经过邻苯二甲酰亚胺衍生物（Ⅵ）得到所需的烯丙基胺类（Ⅰ）。用常规的化学方法，可以将游离碱转变为它的酸加成盐，或者将酸加成盐转变为游离碱。上述反应路线用下述具体的实例进一步例叙述。实例1β-亚甲基-2-呋喃乙胺盐酸盐A步：2-（1-甲基）乙烯基呋喃：将55.06克（0.5摩尔）2-乙酰基呋喃溶于100毫升无水乙醚的溶液在氮气下滴加到211毫升2.85摩尔甲基溴化镁/乙醚（0.6摩尔）中，滴加的时间为1.5小时，并且滴加时反应混合物需在冰浴上冷却和不断地搅拌。控制滴加的速度，使反应温度保持低于30℃，得到灰色的沉淀。混合物于25℃温热1小时，然后再在冰浴上冷却，同时小心地加入100毫升饱和碳酸氢钠（NaHCO3）溶液。得到的块状物溶于约1升水中，水相用乙醚萃取二次。合并的醚溶液用饱和氯化钠（NaCl）溶液萃取，以碳酸钾（K2CO3）干燥，过滤，并且在常压下浓缩，得到黄色油状物（粗醇）。将5.0克硫酸氢钾（KHSO4）和约0.1克4-叔-丁基邻苯二酚（抑制剂）-->加到粗醇中，混合物在1大气压下蒸馏。所需产品和水在约90℃蒸出。分出水，产物以碳酸钾（K2CO3）干燥，然后过滤，得8.5克无色油状物。同样，可以制备3-（1-甲基）乙烯基呋喃。B步：N-2-（2-呋喃基）丙烯基邻苯二甲酰亚胺：将12.37克（0.093摩尔）N-氯代琥珀酰亚胺和1.46克（0.0047摩尔）二苯基联硒化物加到8.35克（0.077摩尔）由A步得到的烯烃溶于310毫升二甲基甲酰胺（DMF）的溶液中。3小时后，于室温将化合物在500毫升己烷和1000毫升5%硫代硫酸钠（Na2S2O3）二个液相组分之间进行分配。在常压下蒸出己烷，残余物溶于200毫升DMF中，加入9.49克（0.051摩尔）邻苯二甲酰亚胺钾，并且在氮气下将混合物加热到90℃。45分钟后，冷却的反应混合物注入水中，过滤收集沉淀，并用醋酸乙酯-2-丙醇重结晶，得到3.57克无色结晶，熔点136～137℃。元素分析：C15H11NO2S：计算值（%）C，66.90;H，4.12;N，5.20，测定值（%）C，66.82;H，4.30;N，4.97，同样，可以制得N-2-（3-呋喃基）丙烯基邻苯二甲酰亚胺。C步：β-亚甲基-2-呋喃乙胺盐酸盐：将3.50克（13.83毫摩尔）由B步得到的邻苯二甲酰亚胺的悬浮液用磁力搅拌器搅拌，加入1.34毫升（27.64毫摩尔）溶于400毫升乙醇中的水合肼，并且在氮气下将混合物加热回流1小时，在此期间，生成粘稠的沉淀。加入1摩尔氢氧化钾（KOH）以溶解沉淀，然后将冷却的混合物蒸馏，并用乙醚萃取。醚层用1摩尔氢氧化钾（KOH）洗涤，然后用1摩尔盐酸萃取。酸层用5N氢氧化钠（NaOH）碱化，然后用氯化钠饱和，并用乙醚萃取。醚相以碳酸钾（K2CO3）干燥，浓缩，得黄色油状物。蒸馏得1.23克无色液体，沸点为40℃/0.5托。胺溶于乙醚中，在冰浴上冷却，滴入用干燥氯化氢（HCl）饱和的乙醚溶液，直到不再有沉淀生成。-->减压除去挥发性物质，残余物用乙醇-醋酸乙酯重结晶，得到1.2克无色结晶，熔点150～151℃。元素分析：C7H9NO·Cl：计算值（%）C，52.68;H，6.31;N，8.78，测定值（%）C，52.48;H，6.43;N，8.61，同样，可以制得β-亚甲基-3-呋喃乙胺盐酸盐。在作用机制中，本专利技术的烯丙基胺类（Ⅰ）是多巴胺Ω-羟基化酶（DBH）的抑制剂，DBH的失效与作用时间和药物浓度有关。因此，专利技术者予计式Ⅰ混合物是有价值的治疗高血压的药物。用已知的标准方法，如美国专利4，415，191中陈述的方法，可以容易地测定本专利技术化合物对多巴胺β-羟基化酶的抑制性质。例如欲测定对DBH的抑制程度是否和作用时间相关的动力学问题，所用方法可举例如下，在含有分子氧、供电子体（如抗坏血酸）以及DBH所需辅助因子的水溶液中测定DBH氧化作用，水溶液的PH为5，温度为20℃～40℃（最好为37℃）。按需要的浓度加入受试化合物，将上述水溶液孵育。间隔不同的时间吸取水溶液的等分试样，用酪胺作为底物，用极谱电极和氧监测仪，按S.May等[J.Biol.chem.2562258（1981）]的方法测量所吸收的氧，以表示DBH的活性。各化合物使DBH失败的抑制常数可用Kitz和Wilson等[J.Biol.chem.273，3245（1962）]所提供的简便方法进行测定。按上述方法，用表Ⅰ中的混合物试验时，对DBH的抑制作用随孵育时间而增加。活性降低的初始速度随抑制剂浓度的增加而增加。表Ⅰ的结果表明，失败的速率（Kinact）很快，而抑制常数（K1）低，因此β-亚甲基-2-呋喃乙胺是很有效的。表Ⅰ化合物在体外对DBH的抑制作用化合物K1（毫摩尔）Kinact（分-1）-->β-亚甲基-2-呋喃乙胺    8    0.004表Ⅱ化合物在体内的抗高血压作用化合物    剂量（毫克/公斤）    平均血压（变化最大的百分数）β-亚甲基-2-呋喃乙胺    10（腹膜内注射）    1830（腹膜内注射）    32应用高血压的大白鼠，按照已知的标准方法，可以测定本专利技术的混合物在体内低血压的能力。试验混合物通过腹膜内注射（ip）或口服给于大白鼠，并连续监测血压。由于DBH是合成儿茶酚胺类主要的酶，希望抑制剂能减少儿茶酚类生成的数量，从而产生抗高血压的作用。抗高血压作用的试验结果见表Ⅱ。因此，根据上述情况以及其它已知的评价多巴胺β-羟基化酶抑制剂的标准试验室方法，用标准的毒性试验和测定哺乳类动物抗高血压作用的药理学试验。并将本试验结果与已知的抗高血压药物的试验结果进行比较，可以容易地确定本专利技术化合物抗高血压的有效剂量。一般来讲，每天每公斤体重按5毫克～100毫克剂量给药，可以获得抗高血压的有效结果。当然，按照负责诊断医师确定的高血压的类别和严重程度，每个病人具体的开始剂量和连续剂量会不相同。用治疗上有效的本专利技术混合物，和药学上可以接受的载体组成的混合物给于宿主动物是有利的，该载体适用于肠内或肠胃外方式给药，并且它构成了混合物的主要部分。该制剂可以为这些形式，如片剂、胶囊剂和栓剂，或者为本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备烯丙基胺和它的药学上可以接受的无毒的酸加成盐的方法，其特征在于具有式（Ⅰ）的胺＊＊＊Ⅰ是水解式（Ⅵ）化合物或它的功能同等物得到的。＊＊＊Ⅵ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 1984-12-31 687,6271、制备烯丙基胺和它的药学上可以接受的无毒的酸加成盐的方法，其特征在于具有式(Ⅰ)的胺是水解式(Ⅵ)化合物或它的功能同等物得到的。2、按照权利要求1所述方法，该烯丙基胺是β-亚甲基-2-呋...

【专利技术属性】
技术研发人员：巴格索马斯M，布罗里斯马罗伯特，麦克卡思詹姆斯R，
申请(专利权)人：默里尔多药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]