肽载体制造技术

本发明专利技术涉及肽载体，描述了靶向细胞毒化合物和与治疗肿瘤和其它疾病的医疗用途相关的方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及治疗组合物及其在治疗疾病中的应用。尤其是，本专利技术提供了治疗与 异常或不利的细胞增殖与迁移和/或生理作用有关的疾病的化合物、组合物以及方法。
技术介绍
大多数细胞毒药物由于对需要治疗的组织或细胞缺乏选择性而呈现出不利的毒副作用。已经努力寻找各种方法以获得细胞毒药剂对靶细胞的选择性输送。 利用生物受体的配体作为药物载体将这些药物靶向输送到目标细胞中能减小毒副作用并大大改进药物输送的效率。例如，围际专利公开号W097/19954公开了蒽环霉素(anthracycline)细胞毒药剂如多柔比星(doxorubicin)与肽激素如LHRH、铃蟾肽(bombesin)或生长抑素的偶联物。细胞毒药剂通过式_C(0)-(CH2)n-C(0)-， n = 0_7的连接与肽共价结合。 与之类似，欧洲专利申请号EP1118336公开了生长抑素类似物，如奥曲肽 (octreotide)、兰瑞肽(lanreotide)和伐普月太(v即reotide)与细胞毒药物，如紫杉醇 (paclitaxel)、多柔比星(doxorubicin)或喜树碱(camptothecin)通过间隔基连接的结合 物，该间隔基具有结构-C(0)-(CH2)n-C(0)-， n = 0-7。 美国专利申请公开号2002/0115596公开了细胞毒药剂和寡肽的结合物，其中所 述寡肽的氨基酸序列是游离的前列腺特异性抗原优先断裂的序列。这样的结合物对于治疗 前列腺癌和良性前列腺肥大有利用价值。 美国专利申请公开号2003/0064984公开了 CC-1065和duocarmycins的细胞毒类 似物与可断裂的连接体以及靶向物质，如抗体或肽的结合物。细胞毒类似物通过连接体的 断裂而被释放出来。 国际专利申请号W002/34237公开了活性物质直接共价结合到多肽上的结合物。 据说该多肽能通过构象保护来稳定该活性物质，如在胃中的稳定性。 然而，仍然迫切需要靶向特异性、系统毒性和药代动力学特征得到改善的靶向细 胞毒药物。专利技术概述 本专利技术提供了靶向细胞毒化合物，其包括结合在靶向部分上的细胞毒部分，所述靶向部分为如生物受体的配体。该两部分通过连接体，如式I所示的连接体相结合 x-bH-b4-z (I) 其中 X是细胞毒物质或细胞抑制剂； B、B2，B3和B4各自独立地是(Doc)m， (A印a)n，-(C(0)-Al-A2-A3-A4-A5-C(0))s-或 (氨基酸)p， Al和A5各自独立地是CR力2 ; R1和R2各自独立地是H， F， Br， Cl， I， C(卜3。)烷基，C(2—30)烯基，取代的C(卜3。)烷 基，取代的C (2—30)烯基，SR3， S (0) R4或S (0) 2R5，或R1和R2共同形成C (3—30)环烷基，C (3—30)杂 环基或C(5—3。)芳环； R3， !^和RS各自独立地是Cd—3。)烷基，C(2—30)烯基，取代的Cd—3。)烷基，取代的 C (2—30)烯基； A2， A3和A4各自独立地是CR6R7， 0， S， (CH2) t或缺省; R6和R7各自独立地是H， F， Br， Cl， I， C(卜3。)烷基，C(2—30)烯基，取代的C(卜3。)烷基，取代的C(2—3。)烯基，SR3， S(0)R4或S(0)2R5 ;或R6和R7共同形成环系;m独立地是0， 1， 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8， 9或10 ; n独立地是0，l，2，3，4，5，6，7，8，9或10 ; p独立地是0，l或2; s独立地是1，2，3，4或5 ; t各自独立地是0，l，2或3 ; Z是生物受体的配体、其类似物或所述配体或所述类似物的衍生物；条件是 当X是多柔比星或多柔比星衍生物时，至少m和n之一不为0 ;且 当X是紫杉醇或紫杉醇衍生物时，B1是(氨基酸)p，其中p为1或2 ; 第一个优选的实施方式描述了式(I)的化合物，其中X是细胞毒部分。更优选，X是蒽环霉素。再优选，X是喜树碱、喜树碱衍生物、紫杉醇、紫杉醇衍生物、多柔比星或多柔比星衍生物；条件是当X是多柔比星或多柔比星衍生物时，至少m和n之一不为零，而当X是紫杉醇或紫杉醇衍生物时，B1是(氨基酸)p，其中p为1或2 ; 所述第一个优选实施方式的进一步优选的实施方式中，所述专利技术描述了式(I)的 化合物，其中 X是喜树碱或喜树碱衍生物，其中所述喜树碱衍生物为 <formula>formula see original document page 131</formula> 或X是紫杉醇或紫杉醇衍生物，其中所述紫杉醇衍生物是 或X是多柔比星或多柔比星衍生物，其中所述多柔比星衍生物是 NH. 第二个优选的实施方式描述了式(I)的化合物，其中配体Z是生长抑素，铃蟾肽或 LHRH，或它们的类似物，或所述配体或所述类似物的衍生物。 在上述第二个优选实施方式的进一步优选实施方式中，本专利技术描述了式(I)的化 合物，其中Z是 下式的生长抑素类似物 -DPhe-cyclo(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)_Thr_NH2 ; -DPhe-cyclo(Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys)-Thr_NH2 ; -DPhe-cyclo(Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr_NH2 ; -DPhe-cyclo(Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys)-Thr_NH2 ; -Lys-DTyr-DTyr-cyclo(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr_NH2 ; -Caeg-cyclo (DCys-Pal-DTrp-Lys-DCys)-Thr(Bzl)_Tyr_NH2 ; -D2Nal-cyclo-Thr_NH2 ; -DPhe-cyclo-Thr-ol ; -cyclo({4_(-NH-C2H4-NH-C0-0)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4_Bzl)-Phe);或 -DPhe-cyclo-Trp_NH2 ; 或 它们的药学可接受盐； 或下式的LHRH类似物 Glp-His-Trp-Ser-Tyr-DLys(-)-Leu-Arg-Pro-Gly_NH2 ; Glp-His-Trp-S er-Tyr-DOrn(-)-Leu-Arg-Pro_Gly-NH2 ; Glp-His-Trp-Ser-Tyr-DDab(-)-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 ; Glp-His-Trp-Ser-Tyr-DDap(-)-Leu-Arg-Pro-Gly_NH2 ; Glp-His-Trp-Ser-Tyr-DApa(-)-Leu-Arg-Pro-Gly_NH2 ; Glp_Hi s-Trp-Ser-Tyr-DLys(-)-Leu—Arg-Pro—NHEt ; Glp-Hi s-Trp-Ser-Tyr-DOrn (- Glp-His-Trp-Ser-Tyr-DDab(- Glp-Hi s-Trp-Ser-Tyr-DD即(- Glp-Hi s-Trp-Ser-Hi s_DLys(- Glp-Hi s-Trp-Ser-Hi s-DOrn(- Glp-H本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的盐：Ｘ－Ｂ↑［１］－Ｂ↑［２］－Ｂ↑［３］－Ｂ↑［４］－Ｚ（Ⅰ）其中：Ｘ是细胞毒物质或细胞抑制剂；Ｂ↑［１］，Ｂ↑［２］，Ｂ↑［３］和Ｂ↑［４］各自独立地是（Ｄｏｃ）↓［ｍ］，（Ａｅｐａ）↓［ｎ］，－（Ｃ（Ｏ）－Ａ１－Ａ２－Ａ３－Ａ４－Ａ５－Ｃ（Ｏ））↓［ｓ］－或（氨基酸）↓［ｐ］，Ａ１和Ａ５各自独立地是ＣＲ↑［１］Ｒ↑［２］；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地是Ｈ，Ｆ，Ｂｒ，Ｃｌ，Ｉ，Ｃ（１－３０）烷基，Ｃ（２－３０）烯基，取代的Ｃ（１－３０）烷基，取代的Ｃ（２－３０）烯基，ＳＲ↑［３］，Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［４］或Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［５］，或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］共同形成Ｃ（３－３０）环烷基，Ｃ（３－３０）杂环基或Ｃ（５－３０）芳环；Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］各自独立地是Ｃ（１－３０）烷基，Ｃ（２－３０）烯基，取代的Ｃ（１－３０）烷基，取代的Ｃ（２－３０）烯基；Ａ↑［２］，Ａ↑［３］和Ａ↑［４］各自独立地是ＣＲ↑［６］Ｒ↑［７］，Ｏ，Ｓ，（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］或缺省；Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］各自独立地是Ｈ，Ｆ，Ｂｒ，Ｃｌ，Ｉ，Ｃ（１－３０）烷基，Ｃ（２－３０）烯基，取代的Ｃ（１－３０）烷基，取代的Ｃ（２－３０）烯基，ＳＲ↑［３］，Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［４］或Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［５］；或Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］共同形成环系；ｍ独立地是０，１，２，３，４，５，６，７，８，９或１０；ｎ独立地是０，１，２，３，４，５，６，７，８，９或１０；ｐ独立地是０，１或２；ｓ独立地是１，２，３，４或５；ｔ各自独立地是０，１，２或３；Ｚ是生物受体的配体、其类似物或所述配体或所述类似物的衍生物；条件是：当Ｘ是多柔比星或多柔比星衍生物时，至少ｍ和ｎ之一不为０；且当Ｘ是紫杉醇或紫杉醇衍生物时，Ｂ１是（氨基酸）ｐ，其中ｐ为１或２。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：董正欣，怡兰娜沈，珍妮玛丽科姆斯托克，孙H金，
申请(专利权)人：研究及应用科学协会股份有限公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]