低密度的无定形载体颗粒及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种低密度的无定形载体颗粒及其制备方法和应用。该无定形载体颗粒由小分子糖醇、羟丙基‑β‑环糊精和溶剂通过喷雾干燥的方法制备而成，所述小分子糖醇选自海藻糖、棉子糖、赤藓糖醇、木糖醇、山梨醇和乳糖中的至少一种；所述小分子糖醇和羟丙基‑β‑环糊精的质量比为90:10‑10:90。本发明专利技术的无定形载体颗粒具有密度低、无定形状态稳定、物理化学稳定性高、流动性好、对湿度不敏感的特点，将其作为干粉吸入剂载体可有效提高干粉吸入剂的雾化和传递性能，能有效提高干粉吸入剂的药物有效沉积率，可大幅提高药物在肺部的生物利用度和药物疗效，同时可降低干粉吸入剂对储存环境的要求。

Low density amorphous carrier particles, methods of making and applications thereof

The present invention relates to a low-density amorphous carrier particle, a preparation method and an application thereof. The amorphous carrier particles by small molecular sugar alcohol and hydroxypropyl beta cyclodextrin and solvent by spray drying process, at least one of the small molecular sugar alcohol selected from the group consisting of trehalose, raffinose, erythritol, xylitol, sorbitol and lactose in the small molecular sugar quality; alcohol and hydroxypropyl beta cyclodextrin is 90:10 10:90. The invention of the amorphous carrier particles with low density, amorphous state stability, high physical and chemical stability, good fluidity, insensitive to humidity characteristics, as the carrier of dry powder inhalation can effectively improve the atomization of dry powder inhalation and delivery performance, can effectively improve the dry powder inhalation drug effective deposition rate can be greatly improved the pulmonary drug bioavailability and drug efficacy, and can reduce the requirement of storage environment of dry powder inhalation.

【技术实现步骤摘要】
低密度的无定形载体颗粒及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物制剂
，特别是涉及一种低密度的无定形载体颗粒及其制备方法和应用。
技术介绍
肺部药物传递系统(pulmonarydrugdeliverysystem，PDDS)是通过特殊给药装置将颗粒状药物传递到肺部，以非侵入的方式进入人体，可有效实现靶向肺部给药、全身给药和大分子给药。肺部上有3-4亿个肺泡，呼吸道的面积高达70-140m2的面积，而且肺泡上皮细胞壁或毛细血管壁的厚度只有0.5～1μm，药物通过交换的距离很短，膜通透性较高，吸收速度快，药物极易穿透肺泡，使活性成分快速传递；粘膜下的肺泡毛细血管网丰富，药物浓度可形成梯度分布，有效的分段进入血液循环。由于吸收面积巨大、跨膜间距极小所以肺部为药物吸收提供很好的环境；药物可直接到达肺部病灶部位，降低给药剂量及毒副反应，这对于需局部长期治疗的疾病如哮喘、慢性肺阻塞极其重要。因此，肺部药物传递系统已成为治疗肺部疾病主要的发展方向。吸入给药一般包括以下3种方式：雾化吸入剂(Nebulizer)、定量吸入剂(Pressurizedmetereddoseinhaler，pMDI)和干粉吸入剂(DryPowerInhalers，DPI)。干粉吸入剂又称吸入粉雾剂是在定量吸入气雾剂的基础上，综合粉体学的知识发展起来的新剂型，系指固体微粉化药物单独或与合适载体混合后，以胶囊、泡囊或多剂量贮库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者吸入雾化药物至肺部的制剂。相比pMDI，干粉吸入剂携带方便，不使用抛射剂，微粉化的固体颗粒能够较多的到达病灶部位，这种剂型对于蛋白质大分子类药物的破坏程度较小，很好的实现药物的药效。患者使用干粉吸入剂主动吸入药粉，消除了给药协同配合的问题，无大气污染，对呼吸道没有刺激，且不含有酒精及防腐剂等。DPI的临床疗效由肺部总沉积决定。呼吸道的生理结构、患者的呼吸道和肺部疾病状况，均可影响药物在肺部的沉积，而药物粉末的处方组成及干粉吸入装置的类型则是影响药物肺沉积的主要因素。作为微粉给药系统，DPI干粉的粉体学性质尤为重要，是DPI肺部给药的基础，直接影响干粉的流动性、分散性以及雾化性能。干粉的粉体学性质包括颗粒粒径、粒度分布、晶型、表面形态和表面静电荷等，只有具备适合DPI肺部沉积粉体学性质的药物颗粒，才能到达肺部病灶区域，实现预期临床疗效。目前，公认的适合肺部传递药物颗粒的质量中质空气流动力学直径(massmedianaerodynamicdiameter，MMAD)应小于5μm，该粒径范围内，颗粒粒径越小，药物肺部总沉积、外周支气管沉积和吸收速率越大，反之亦然。粒径小于5μm的颗粒分数称为可吸入细粉分数(fineparticlefraction，FPF)，通常采用新型颗粒分布撞击器(next-generationpharmaceuticalimpactor，NGI)测量干粉粒径分布(如FPF)，从而评价药物体外雾化性能。干粉吸入剂主要包括载体型和无载体型两大类。无载体粉雾剂则由一定剂量的药物微粉单独组成，由于呼吸道独特的生理结构，一般要求药物微粉粒径为0.5～5μm，此粒径的药物受药物自身理化性质如静电引力的影响作用，流动性较差。载体型干粉吸入剂主要由载体与药物微粉混合而成，小剂量药物微粉通过吸附于载体表面以提高其流动性，减少在口腔、咽喉及上呼吸道中的沉降，使药物更多地到达肺部产生药效。而且由于药物的加工性能劣于载体、故更多考虑改善载体的性质以提高FPF。
技术实现思路
基于此，本专利技术提供了一种低密度的无定形载体颗粒，该无定形载体颗粒具有密度低、非晶型、热力学稳定性高、对湿度不敏感的特点，作为干粉吸入剂载体可有效提高DPI的药物沉积效率，减少水分对其晶型的影响。具体技术方案如下：一种低密度的无定形载体颗粒，由小分子糖醇、羟丙基-β-环糊精和溶剂通过喷雾干燥的方法制备而成，所述小分子糖醇选自海藻糖、棉子糖、赤藓糖醇、木糖醇、山梨醇和乳糖中的至少一种；所述小分子糖醇和羟丙基-β-环糊精的质量比为90:10-10:90。在其中一些实施例中，所述小分子糖醇和羟丙基-β-环糊精的质量比为80:20-20:80。在其中一些实施例中，所述小分子糖醇和羟丙基-β-环糊精的质量比为60:40-20:80。在其中一些实施例中，所述分子糖醇和羟丙基-β-环糊精的质量比为45:55-35:65。在其中一些实施例中，所述小分子糖醇为赤藓糖醇。在其中一些实施例中，所述溶剂为水。本专利技术还提供了上述低密度的无定形载体颗粒的制备方法。该制备方法简单，可一步制备得到低密度的无定形载体颗粒产品。具体技术方案如下：一种上述的低密度的无定形载体颗粒的制备方法，包括以下步骤：将小分子糖醇和羟丙基-β-环糊精溶于溶剂中，得到溶液A；将溶液A进行喷雾干燥，即得所述低密度的无定形载体颗粒；所述溶液A中小分子糖醇和羟丙基-β-环糊精的总浓度为30-70g/ml；所述喷雾干燥的条件包括：进风温度120-150℃，出风温度80-95℃，雾化压力100-180Kpa，泵液速率3-10ml/min。在其中一些实施例中，所述进风温度为125-135℃，所述出风温度为80-90℃。在其中一些实施例中，所述雾化压力为110-150KPa。在其中一些实施例中，所述雾化压力为115-125KPa。在其中一些实施例中，所述泵液速率为5-9ml/min。在其中一些实施例中，所述溶液A中小分子糖醇和羟丙基-β-环糊精的总浓度为40-60mg/ml。本专利技术还提供了上述低密度的无定形载体颗粒的应用。具体技术方案如下：上述低密度的无定形载体颗粒作为干粉吸入剂载体在制备干粉吸入剂中的应用。本专利技术还提供了一种干粉吸入剂。具体技术方案如下：一种干粉吸入剂，由药物与干粉吸入剂载体制备而成，所述干粉吸入剂载体为上述的低密度的无定形载体颗粒。在其中一些实施例中，所述药物为难溶性类固醇及其盐(如布地奈德)、水溶性喹诺酮类抗菌药(盐酸环丙沙星)或水溶性苯乙胺类抗抑郁药(文拉法辛)。在其中一些实施例中，所述药物与干粉吸入剂载体的质量比为1:10-50。在其中一些实施例中，所述药物与干粉吸入剂载体的质量比为1:25-35。本专利技术通过选择特定的小分子多糖醇和羟丙-β-环糊精以特定比例配合制备得到一种低密度的无定形载体颗粒，该无定形的载体颗粒具有密度低，稳定的无定形状态且热力学稳定性高、对湿度不敏感的特点，将其作为干粉吸入剂载体能有效提高干粉吸入剂的药物有效沉积率，同时可降低干粉吸入剂对储存环境的要求。其原理如下：粒径大小是影响干粉吸入剂吸入效果的关键因素，由于实际中颗粒的形态常常不规则，因此可用一个具有相同表面积或相同体积的球体代表之，将它作为被测定粒子的等价球体。用这一等价球体的直径代表被测定的形态不规则的粒子的粒径，测得的直径称为球形等价径(diameterofanequivalentsphere，d)。然而，气雾中粒子多为运动粒子，其行为又与静止粒子不同。所以目前认为，评估气雾粒子粒径比较合理的方法是使用空气动力学粒径(aerodynamicdiameter，dae)来表示。两种粒径的关系如下式所示:dae＝d(ρp/ρ0X)1/2其中ρp为颗粒密度，ρ0为参照密度，等于1g·c本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种低密度的无定形载体颗粒，其特征在于，由小分子糖醇、羟丙基‑β‑环糊精和溶剂通过喷雾干燥的方法制备而成，所述小分子糖醇选自海藻糖、棉子糖、赤藓糖醇、木糖醇、山梨醇和乳糖中的至少一种；所述小分子糖醇和羟丙基‑β‑环糊精的质量比为90:10‑10:90。

【技术特征摘要】
1.一种低密度的无定形载体颗粒，其特征在于，由小分子糖醇、羟丙基-β-环糊精和溶剂通过喷雾干燥的方法制备而成，所述小分子糖醇选自海藻糖、棉子糖、赤藓糖醇、木糖醇、山梨醇和乳糖中的至少一种；所述小分子糖醇和羟丙基-β-环糊精的质量比为90:10-10:90。2.根据权利要求1所述的低密度的无定形载体颗粒，其特征在于，所述小分子糖醇和羟丙基-β-环糊精的质量比为80:20-20:80。3.根据权利要求2所述的低密度的无定形载体颗粒，其特征在于，所述小分子糖醇和羟丙基-β-环糊精的质量比为60:40-20:80。4.根据权利要求1-3任一项所述的低密度的无定形载体颗粒，其特征在于，所述小分子糖醇为赤藓糖醇。5.根据权利要求1-3任一项所述的低密度的无定形载体颗粒，其特征在于，所述溶剂为水。6.一种权利要求1-5任一项所述的低密度的无定形载体颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：李革，赵紫玉，张雪娟，廖秋莹，崔影彤，陈航平，
申请(专利权)人：广州新济药业科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44