加奈索酮组合物及其制备和使用方法技术

在某些实施方案中，本发明专利技术涉及包括含有加奈索酮的稳定的粒子的组合物，其中所述粒子的体积加权中值直径(D50)为约50nm至约500nm。

Ganaxolone composition and its preparing method and use

In certain embodiments, the invention relates to a composition comprising ganaxolone stable particles, wherein the volume weighted median particle diameter (D50) of about 50nm to about 500nm.

【技术实现步骤摘要】
加奈索酮组合物及其制备和使用方法本申请是申请日为2006年11月28日的第200680051879.6号专利技术名称为“加奈索酮组合物及其制备和使用方法”的中国专利申请的分案申请。相关申请的交叉参考本申请要求2006年1月11日提交的美国临时申请60/758,171；2005年11月28日提交的美国临时申请60/740,174；和2005年11月28日提交的美国临时申请60/740,208的优先权，这些申请的全部内容纳入本文供所有目的的参考。专利
本文描述了加奈索酮(ganaxolone)组合物(formulation)、含有所述组合物的剂型、制备加奈索酮组合物的方法和它们用于治疗癫痫相关性和其它中枢神经系统障碍的用途，所述组合物提供了增强的稳定性、增强的物理和化学性质，并能够提供增强的药动学性质，以在哺乳动物的药效学与副作用曲线之间获得最佳平衡。专利技术背景GABAA受体的正性调节剂被长期用于治疗中枢神经系统障碍，所述障碍包括癫痫、焦虑、睡眠障碍、异常肌肉张力包括痉挛、和酒精戒断综合征(Macdonald和Olsen,1994；Mehta和Ticku,1999；Mohler等，2001)。这些药理活性剂在医学上还可以用于诱导麻醉和遗忘(Chapouthier和Venault,2002；Rudolph和Antkowiak,2004)。典型的GABAA受体正性调节剂包括神经活性的甾体、苯并二氮杂非苯并二氮杂型苯并二氮杂位点激动剂、巴比妥、丙泊酚、氯美噻唑、和麻醉药如依托咪酯、丙泊酚、异氟烷和七氟烷(Trapani等,2000；Lambert等,2003；Hemmings等,2005；Johnston,2005；Rudolph和Antkowiak,2005)。γ-氨基丁酸(GABA)是神经系统中的主要抑制性神经递质。GABA作用于几个标靶，包括GABAA受体。GABAA受体是离子型受体，它可以将氯离子运输通过神经元细胞膜，这会诱导超极化并分流兴奋输入，从而抑制神经元的兴奋能力。GABAA受体是异五聚物，通常由三种极不相同的亚基组成。GABAA受体的亚基组成是决定受体的药理学敏感性的主要因素(Mohler等,2001；Sieghart和Sperk,2002)。例如，对苯并二氮杂和非苯并二氮杂型苯并二氮杂位点激动剂的敏感性需要存在γ2亚基，如果α4或α6亚基取代了更常见的α1、α2和α3亚基，则不存在响应性。相比之下，作为GABAA受体正性调节剂的神经活性甾体不需要γ2，即使在受体包含α4和α6时也是敏感的(Lambert等,2003)。尽管包含δ亚基的GABAA受体不会响应苯并二氮杂或苯并二氮杂位点配体(Jones-Davis等,2005)，但是与包含更多γ2L亚基的受体相比，它们对神经甾体更敏感(Adkins等,2001；Brown等,2002；Wohlfarth等,2002)。神经甾体、尤其是加奈索酮在与苯并二氮杂不同的GABAA受体群上发挥作用。在脑中，苯并二氮杂敏感性GABAA受体的分布不同于神经活性甾体敏感性受体的分布(Sieghart和Sperk,2002)。此外，苯并二氮杂可以通过与神经活性甾体不同地影响受体门控而增强GABAA受体的生理学活性(Twyman和Macdonald,1992；Wohlfarth等,2002)。巴比妥作为部分激动剂优先作用于包含δ亚基的GABAA受体(Feng等,2002,2004)。然而，不像苯并二氮杂和神经甾体，巴比妥作用于GABAA受体以外的其它分子标靶，最主要的是电压依赖性钙通道(French-Mullen等,1993；Rudolph和Antkowiak,2005)。因此，作用于GABAA受体的主要药物类型分别具有不同的活性谱，而神经活性甾体在一套没有与其它任何类型重叠的标靶上发挥作用。此外，药理学研究显示，这些各种类型的药物会在药理学可区别的位置上与异聚GABAA受体络合物发生相互作用(Lambert等,2003)。具体而言，神经活性甾体在不同于苯并二氮杂或巴比妥作用位置的GABAA受体位置上发挥作用。苯并二氮杂与神经活性甾体的作用模式之间的另一个重要区别是，苯并二氮杂似乎更多地在突触GABAA受体上起作用，因此可以直接调节抑制GABAergic。相比之下，神经活性甾体可能更主要是在突触外或突触前GABAA受体上起作用，这些受体不会介导抑制突触传递，而是会产生补偿氯化物流以引发一般水平的神经元兴奋(Stell等,2003；Ferrant和Nusser,2005)。与其它类型的GABAA受体正性变构调节剂相比，神经活性甾体对于各种GABAA受体异构体(亚基组合)具有不同的选择模式。此外，神经活性甾体与其它GABAA受体调节剂的功能也不相同。例如，神经活性甾体的功效大于苯并二氮杂(Kokate等,1994)，它们以特异性方式改变GABAA受体的门控(Bianchi和Macdonald,2003)。已知神经活性甾体在它们影响GABAA受体的相同浓度范围内不能影响其它离子通道和受体系统，而其它GABAA受体调节剂却可以影响多种分子标靶。神经活性甾体与其它GABAA受体正性调节剂之间的另一个区别是，通常不会对神经活性甾体的抗惊厥作用产生耐受性(Kokate等,1998)，尤其是神经甾体加奈索酮(Reddy和Rogawski,2000)。人受试者的确会对加奈索酮的镇静作用产生耐受性(Monaghan等,1999)。相比之下，会迅速产生对苯并二氮杂的镇静活性的耐受性，对其抗惊厥活性的耐受性则发展得较慢。加奈索酮是一种神经甾体，也称为3α-羟基-3β-甲基-5α-孕-20-酮，是内生孕酮代谢物3α-羟基-5α-孕-20-酮(3α,5α-P，Allopregnanolone)的3β-甲基化合成类似物。它是新一类神经活性甾体的成员，通过与不同于苯并二氮杂和巴比妥结合位置的独特识别位置发生相互作用，在中枢神经系统中作为γ-氨基丁酸(GABAA)受体络合物的正性变构调节剂起作用(Carter等,1997)。加奈索酮在临床前模型中显示具有有效的抗惊厥、抗焦虑和抗偏头痛活性。加奈索酮还显示可以延长患有溶酶体脂质贮存症的小鼠的寿命，这是由于阻断了NPC1基因的小鼠同族物，NPC1基因是在人体内与NiemannPickC关联的基因座。此外，在临床上，加奈索酮被用于成人以治疗难治性复杂部分发作，在儿童中用于治疗难治型婴儿痉挛和其它类型的癫痫。适当的加奈索酮组合物也可以治疗睡眠相关的障碍。加奈索酮与其它神经甾体的不同之处在于3位的醇被封闭而不能氧化为酮。3-酮官能团可赋予显著的甾体活性，因此加奈索酮与能够在体内代谢成甾体活性化合物的内生神经甾体(3α,5α-P)是不同的。因此，加奈索酮不是甾体，在其制备和包装过程中不必像甾体那样小心地处理和保护。为神经甾体如加奈索酮配制特有的治疗有效剂型曾经极为困难。加奈索酮是微溶性药物，在口服施用后不能提供良好的血液水平。以前的加奈索酮剂型还在进食和空腹受试者之间显示出极大的暴露差异。基于这种困难，本领域需要改良的加奈索酮组合物和剂型。本文描述了固体剂量加奈索酮组合物，所述组合物解决了这个问题并提供了改良的药动学性质，保持了功效，同时减少了副作用本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包括含有加奈索酮的粒子的组合物，其中所述粒子的体积加权中值直径(D50)为约50nm至约500nm。

【技术特征摘要】
2005.11.28 US 60/740,174;2005.11.28 US 60/740,208;1.一种包括含有加奈索酮的粒子的组合物，其中所述粒子的体积加权中值直径(D50)为约50nm至约500nm。2.一种包括含有加奈索酮的粒子和络合剂的组合物，其中所述粒子的体积加权中值直径(D50)为约50nm至约500nm。3.一种包括含有加奈索酮的粒子和离子型分散调节剂的组合物，其中所述粒子的体积加权中值直径(D50)为约50nm至约500nm。4.一种包括含有加奈索酮的粒子和乙烯基聚合物的组合物，其中所述粒子的体积加权中值直径(D50)为约50nm至约500nm。5.一种包括含有加奈索酮的粒子和有效量络合剂的组合物，所述络合剂用于在初始粒子生长达到终点后稳定粒子的生长，其中所述粒子的体积加权中值直径(D50)在初始生长前为约50nm至约20...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·肖，M·张，
申请(专利权)人：马里纳斯医药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US