一种α‑酮异亮氨酸钙二水合物和α‑酮缬氨酸钙二水合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度α‑酮异亮氨酸钙二水合物和α‑酮缬氨酸钙二水合物的制备方法。现有的方法中，有的操作复杂，收率低；反应时间长，条件苛刻。本发明专利技术以亚仲丁基海因或亚异丙基海因为原料，与含缓冲液的碱液进行微负压开环反应，得到相应的α‑酮酸盐；将得到的α‑酮酸盐先用烃类、卤代烃类、酮类或醚类溶剂萃取除杂，再酸化得到相应的α‑酮酸粗品，接着又用烃类、卤代烃类、酮类或醚类溶剂萃取除杂，然后用活性炭、白土或树脂吸附精制获得α‑酮酸；将得到的α‑酮酸制成钙盐，结晶得到α‑酮酸钙二水合物。本发明专利技术使α‑酮异亮氨酸钙二水合物和α‑酮缬氨酸钙二水合物的收率得到明显提高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药原料的制备，具体地说是一种高纯度α-酮异亮氨酸钙二水合物和α-酮缬氨酸钙二水合物的制备方法。
技术介绍
α-酮异亮氨酸钙和α-酮缬氨酸钙是复方α-酮酸片的主要成分。复方α-酮酸片用于尿毒症治疗，为肾病患者提供必需氨基酸并尽量减少氨基氮的摄入。酮基或羟氨基酸本身不含有氨基，其利用非必需氨基酸的氮转化为氨基酸，因此可减少尿素合成，尿毒症毒性产物的蓄积也得以减少。一、α-酮异亮氨酸钙的结构式如下：α-酮异亮氨酸钙二水合物的结构式如下：目前α-酮异亮氨酸钙主要有以下几种合成方法：(1)MinoruIgarashi等人在J.Org.Chem.1963，28(11)：3088-3092以氰乙酸乙酯和异丁醛为起始原料，经Knoevenagel-Cope反应，制得2-亚仲丁基氰乙酸乙酯，然后经过氧化、水解等过程生成相应的α-酮异亮氨酸。本路线使用的起始原料氰乙酸乙酯，毒性较大，且反应步骤较长(总共6步)，操作复杂，收率低；氧化过程用到双氧水，不利于安全生产。(2)花锦秀等人在《化工时刊》2007,21(12)：5-8提出了以海因和丁酮为起始原料，缩合反应，制得5-亚仲丁基海因，然后经过水解、酸化、成钙盐等过程生成相应α-酮异亮氨酸钙。(3)RogerRobertGaudette在GB155099355以亚仲丁基海因为原料，经过水解、酸化、成钙盐等过程生成相应α-酮异亮氨酸钙。本合成路线相对简单，反应步骤较短，但5-亚仲丁基海因的水解难度大，一般需要4-12倍摩尔量的碱液才能正常反应，并且反应时间长，条件苛刻，水解收率低。在较长的反应时间下，生产的杂质较多，反应液检测，一般最大杂质峰1.5％左右，总杂质峰3.5％左右；一般得到的粗品最大杂质峰1％左右，总杂质峰2.5％左右；经精制结晶后，产品最大杂质峰0.5％，总杂质峰1.0％；最终产品质量低，有关物质含量较高。二、α-酮缬氨酸钙的结构式如下：α-酮缬氨酸钙二水合物的结构式如下：目前α-酮缬氨酸钙主要有以下几种合成方法：(1)MinoruIgarashi等人在J.Org.Chem.1963，28(11)：3088-3092以氰乙酸乙酯和丙酮为起始原料，经Knoevenagel-Cope反应，制得2-亚异丙基氰乙酸乙酯，然后经过氧化、水解等过程生成相应的α-酮缬氨酸。本路线使用的起始原料氰乙酸乙酯，毒性较大，且反应步骤较长(总共6步)，操作复杂，收率低；氧化过程用到双氧水，不利于安全生产。(2)花锦秀等人在《化工时刊》2007,21(12)：5-8提出了以海因和丙酮为起始原料，缩合反应，制得5-亚异丙基海因，然后经过水解、酸化、成钙盐等过程生成相应α-酮缬氨酸钙。(3)RogerRobertGaudette在GB15509935以亚异丙基海因为原料，经过水解、酸化、成钙盐等过程生成相应α-酮缬氨酸钙。本合成路线相对简单，反应步骤较短，但5-亚异丙基海因的水解难度大，一般需要4-12倍摩尔量的碱液才能正常反应，并且反应时间长，条件苛刻，水解收率低。与α-酮异亮氨酸钙的制备一样，在较长的反应时间下，生产的杂质较多，反应液检测，一般最大杂质峰1.5％左右，总杂质峰3.5％左右；一般得到的粗品最大杂质峰1.0％左右，总杂质峰2.5％左右；经精制结晶后，产品最大杂质峰0.5％，总杂质峰1.0％；最终产品质量低，有关物质含量较高。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种原料易得、副反应少、收率高、对环境友好、反应条件温和易控且适合规模化生产，使用微负压下反应技术生产高纯度α-酮异亮氨酸钙和α-酮缬氨酸钙的制备方法。为此，本专利技术采用的技术方案如下：一种α-酮异亮氨酸钙二水合物和α-酮缬氨酸钙二水合物的制备方法，包括如下步骤：1)以亚仲丁基海因或亚异丙基海因为原料，与含缓冲液的碱液进行微负压开环反应，得到相应的α-酮酸盐；2)将步骤1)得到的α-酮酸盐先用烃类、卤代烃类、酮类或醚类溶剂萃取除杂，再酸化得到相应的α-酮酸粗品，接着又用烃类、卤代烃类、酮类或醚类溶剂萃取除杂，然后用活性炭、白土或树脂吸附精制获得α-酮酸，所述的α-酮酸为α-酮异亮氨酸或α-酮缬氨酸；3)将步骤2)得到的α-酮酸制成钙盐，结晶得到α-酮酸钙二水合物，所述的α-酮酸钙二水合物为α-酮异亮氨酸钙二水合物或α-酮缬氨酸钙二水合物；α-酮异亮氨酸二水合物对应的原料为亚仲丁基海因，α-酮缬氨酸二水合物对应的原料为亚异丙基海因。在微负压反应状态下，能及时将产生的气体及时移走，对产品的破坏时间短，杂质相对较少。使用缓冲液，可以有效地缓解高碱性对原料和产品的破坏作用，减少杂质生成，反应液检测，最大杂质峰1.0％左右，总杂质峰2.5％左右。步骤2)中，经第一次的萃取除杂后，反应液最大杂质峰0.8％左右，总杂质峰2.0％左右；经第二次的萃取除杂后(即酸化后的除杂)，α-酮酸溶液最大杂质峰约0.7％左右，总杂质峰约1.8％左右。经吸附后，得到高纯度的α-酮酸溶液最大杂质峰0.1～0.3％，总杂质峰0.5～1.0％。α-酮异亮氨酸钙的合成路线：α-酮缬氨酸钙的合成路线以亚仲丁基海因为原料时，α-酮异亮氨酸钙二水合物的收率为：75.0～82.0％。以亚异丙基海因为原料时，α-酮缬氨酸钙二水合物的收率为：71.0～79.0％。进一步地，步骤1)中所述含缓冲液的碱液为氢氧化钠或氢氧化钾与碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、硼砂、甘氨酸中的一种或两种以上的混合溶液。进一步地，所述含缓冲液的碱液中，缓冲液摩尔量是氢氧化钠或氢氧化钾摩尔量的0.01～0.50倍，优选0.02～0.10倍。进一步地，所述氢氧化钠或氢氧化钾的摩尔量是亚仲丁基海因或亚异丙基海因摩尔量的2.0～4.0倍，优选2.5～3.5倍。进一步地，步骤1)中，反应温度为90～102℃，优选为90～95℃；真空度为-0.030～-0.001MPa，优选为-0.03～-0.015MPa。进一步地，步骤2)中，所述的烃类溶剂为正己烷、环己烷或甲苯；卤代烃类溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烯；酮类溶剂为丁酮、甲基丙基酮、甲基异丙基酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮、二乙基酮、环己酮或苯乙酮；醚类溶剂为乙醚、异丙醚、正丁基醚、甲基叔丁基醚或苯甲醚。进一步地，步骤2)中，所述的酸化采用无机酸进行，所述的无机酸为硫酸、盐酸或磷酸。进一步地，步骤3)中，所述的α-酮酸使用氢氧化钙或氯化钙加碱制成钙盐，所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。α-酮异亮氨酸钙、α-酮缬氨酸钙粗品(即钙盐)的最大杂质峰0.05～0.2％，总杂质峰0.3～0.7％。进一步地，步骤3)采用醇类溶剂或醇类溶剂水溶液进行结晶，最大杂质峰0.02～0.1％，总杂质峰0.1～0.5％；所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种或两种以上的混合溶液。本专利技术具有以下有益效果：1.通过碱液中加入缓冲液，使反应时碱液的碱性对原料、中间体及产品的破坏减弱；微负压及时脱出反应生成的气体(如氨气)，也减少了对原料、中间体及产品的破坏。反应液总杂质从常规的4％左右，降低为2.5％左右；最大杂质峰从常规的2％左右，减小为1％左右。2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种α‑酮异亮氨酸钙二水合物和α‑酮缬氨酸钙二水合物的制备方法，包括如下步骤：1)以亚仲丁基海因或亚异丙基海因为原料，与含缓冲液的碱液进行微负压开环反应，得到相应的α‑酮酸盐；2)将步骤1)得到的α‑酮酸盐先用烃类、卤代烃类、酮类或醚类溶剂萃取除杂，再酸化得到相应的α‑酮酸粗品，接着又用烃类、卤代烃类、酮类或醚类溶剂萃取除杂，然后用活性炭、白土或树脂吸附精制获得α‑酮酸，所述的α‑酮酸为α‑酮异亮氨酸或α‑酮缬氨酸；3)将步骤2)得到的α‑酮酸制成钙盐，结晶得到α‑酮酸钙二水合物，所述的α‑酮酸钙二水合物为α‑酮异亮氨酸钙二水合物或α‑酮缬氨酸钙二水合物；α‑酮异亮氨酸二水合物对应的原料为亚仲丁基海因，α‑酮缬氨酸二水合物对应的原料为亚异丙基海因。

【技术特征摘要】
1.一种α-酮异亮氨酸钙二水合物和α-酮缬氨酸钙二水合物的制备方法，包括如下步骤：1)以亚仲丁基海因或亚异丙基海因为原料，与含缓冲液的碱液进行微负压开环反应，得到相应的α-酮酸盐；2)将步骤1)得到的α-酮酸盐先用烃类、卤代烃类、酮类或醚类溶剂萃取除杂，再酸化得到相应的α-酮酸粗品，接着又用烃类、卤代烃类、酮类或醚类溶剂萃取除杂，然后用活性炭、白土或树脂吸附精制获得α-酮酸，所述的α-酮酸为α-酮异亮氨酸或α-酮缬氨酸；3)将步骤2)得到的α-酮酸制成钙盐，结晶得到α-酮酸钙二水合物，所述的α-酮酸钙二水合物为α-酮异亮氨酸钙二水合物或α-酮缬氨酸钙二水合物；α-酮异亮氨酸二水合物对应的原料为亚仲丁基海因，α-酮缬氨酸二水合物对应的原料为亚异丙基海因。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述含缓冲液的碱液为氢氧化钠或氢氧化钾与碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、硼砂、甘氨酸中的一种或两种以上的混合溶液。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述含缓冲液的碱液中，缓冲液摩尔量是氢氧化钠或氢氧化钾摩尔量的0.01～0.50倍。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：钱洪胜，胡瑞君，胡建权，莫善雁，瞿鸿岸，胡柏剡，陶娟娟，郑思敏，
申请(专利权)人：浙江新和成股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33