α-酮缬氨酸钙制备方法技术

本发明专利技术涉及原料药及中间体合成的技术领域，具体涉及α-酮缬氨酸钙的制备方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及原料药及中间体合成的
，具体涉及a-酮缬氨酸钙的制备方法。
技术介绍
酮酸是一类在生物体内拥有重要作用的有机酸，在氨基酸新陈代谢和维持氧化还原状态的过程中它起一个中心作用。a -酮缬氨酸是人体必需氨基酸之一缬氨酸的原料，在体内可以通过酶的转氨基作用合成缬氨酸。a -酮缬氨酸钙是复方a -酮酸片制剂的主要原料之一。复方a -酮酸片是德国费森尤斯卡比公司开发上市的制剂产品，能够减缓慢性肾功能衰竭恶化改善尿毒症症状，能够预防和治疗慢性肾功能衰竭的蛋白代谢失调，延缓慢性肾衰的进程，配合低蛋白饮食能纠正氨基酸代谢紊乱并营养状况。。依据现有文献，酮缬氨酸钙主要有以下三条合成路线路线一以丙酮为原料，经氧化和成盐反应生成酮缬氨酸钙。反应过程中用到氧化剂二氧化硒，其价格昂贵、剧毒，使得生产成本相对较高，环境污染严重，不适合规模化生产。路线二 以2-甲基丙酸为原料，与氰代磷酸二乙酯反应，再经水解、氧化和成盐反应得到酮缬氨酸钙。该方法存在起始原料不易获得，价格较高；反应步骤多、收率低，成本高，不适合规模化生产。路线三以丙酮和海因(乙内酰脲)为原料，在有机碱作用下，反应生成5-亚异丙基海因。分离得到5-亚异丙基海因在碱性条件下水解、酸化生成酮缬氨酸，再与氢氧化钙生成钙盐，得到酮缬氨酸钙。该方法步骤相对较多，收率偏低。
技术实现思路
本专利技术为一种a -酮缬氨酸钙的制备方法，步骤短，节省设备和工时，减少溶剂的使用，提高收率。环境友好，成本低，适宜规模化生产。本专利技术的a-酮缬氨酸钙的制备方法，以丙酮和海因为原料，其特征在于包括以下步骤a.在无机碱性条件下，海因与丙酮加热至回流反应，减压蒸馏后降温，得5-亚异丙基海因悬浊液；b.上述反应液中加入适量碱的水溶液，加热回流反应，用稀酸将溶液pH值调至酸性后用有机溶剂萃取，减压蒸馏有机相，得到油状的a -酮缬氨酸。c.用氢氧化钠水溶液调节a -酮缬氨酸水溶液PH6-7，活性炭脱色后与钙盐溶液反应得a-酮缬氨酸钙。优选的物料配比和反应条件如下a.在pH9_ll的缓冲溶液提供碱性的条件下，80-120份重量的水、15_20份重量的海因与15-20份重量的丙酮加热至回流反应4-8小时后，减压蒸馏30-60分钟，再降温至300C以下得到5-亚异丙基海因悬浊液；b.不分离5-亚异丙基海因固体，直接将120-200份重量的碱的水溶液加入上述反应液中，搅拌加热至回流反应3-5小时，降温至30°C以下，用稀酸调节溶液至酸性后用溶剂萃取，保留溶剂相减压蒸馏至无馏分，得到油状液体为a -酮缬氨酸。c.将a -酮缬氨酸加入20-40份重量的水，充分搅拌，再用氢氧化钠水溶液调节溶液pH6-7，加0. 5-1. 5份重量的活性炭脱色30-60分钟，过滤后滤液在30-50°C然后流加30-90份重量的钙盐溶液，反应1-2小时，再降至30°C以下过滤洗涤得a -酮缬氨酸钙。 步骤a中的无机碱性条件优选为硼砂-氢氧化钠缓冲液或碳酸钠-碳酸氢钠缓冲溶液缓冲体系，PH9-11。步骤b中碱的水溶液优选为氢氧化钠、醋酸钠、碳酸钠或碳酸氢钠的水溶液。步骤b中的稀酸优选为硫酸、盐酸或者醋酸稀释后的溶液。步骤b中的有机溶剂优选为甲基叔丁基醚、乙醚或乙酸乙酯。步骤步骤c中钙盐溶液为氯化钙、醋酸钙或氢氧化钙的水溶液。本专利技术的化学反应方程式为 CH3uH3C-C=C-C^0CH3h2C CpH=9-ll ^j jI+ I IHN NH H3C-C=OHN\ ^NH\ / nIl i 0 OIlrO IO-C-C—OHIt _NaOH^ , H^SO4 ^ICa(OH)20=〒一C—O. CH3OC(CH3)3 H3C-CH-^ H3C-CH。 CH3I CH3 2本专利技术的有益效果在于与路线一和路线二比较，不使用有毒或价格高昂不易获取的原料或试剂；路线三相关文献(a-酮缬氨酸钙的合成，陆晓等，药学进展，2007年，第31卷，第I期，37-39)报道，缩合反应生成的5-亚异丙基海因要单独分离干燥再进行水解，最终酮缬氨酸钙成品收率56. 3% (粗品收率71. I %，重结晶收率79. 3% )。本专利技术在无机碱条件下进行缩合反应合成5-亚异丙基海因，与水解条件兼容性好，不用分离5-亚异丙基海因直接进入水解步骤，酮缬氨酸钙的收率达到60 %以上。简而言之，本专利技术的方法，反应条件温和，原料来源容易，溶剂用量小，排污减少，工艺收率高，生产成本较低，对环境友好，是适合规模化生产的工艺路线。下面结合具体实例对本专利技术做进一步阐述。具体实施例方式实施例Ia. 9. 54kg硼砂、I. 84kg氢氧化钠和120kg水充分搅拌溶解，配制硼砂_氢氧化钠缓冲溶液(pH = 9. 8±0.2)。再加入20kg海因、20kg丙酮加热至70-80°C回流反应5小时后，控制真空在-0. 09MPa条件下减压蒸馏30分钟，再降温至10_15°C搅拌I小时，有大量的5-亚异丙基海因白色固体析出；b.将IOOkg质量百分比浓度30%的氢氧化钠水溶液加入上述反应液中，充分搅拌，加热至100-110°c回流反应3小时。然后降温至20°C，用质量百分比浓度50%的硫酸水溶液调至PH= 1-2，用30kg甲基叔丁基醚萃取两次，合并有机相减压蒸馏至无馏分，得到油状液体为ct -酮缴氨酸。 c.将上述a -酮缬氨酸加入40kg水，充分搅拌，再用适量质量百分比浓度30%的氢氧化钠水溶液调节溶液PH = 6-8，加Ikg活性炭脱色60分钟，过滤后滤液在40°C流加60kg质量百分比20%的氯化钙溶液，反应I小时，再降至10-15°C搅拌I小时过滤洗涤得a -酮缬氨酸钙。真空干燥得a -酮缬氨酸钙成品18. 4kg，水分5. 88%，收率64. I %。实施例2本实施例与实施例I不同之处在于步骤a中用2. 06kg十水碳酸钠、0. 45kg碳酸氢钠和120kg水配制的缓冲溶液(pH = 9. 9±0. 2)代替了硼砂氢氧化钠缓冲溶液；步骤b中用IOOkg质量百分比浓度20%的碳酸钠水溶液代替了氢氧化钠水溶液。得a-酮缬氨酸钙成品 17. 3kg，水分 6. 12%，收率 60. 2%0实施例3本实施例与实施例I的不同之处在于步骤b用40kg乙酸乙酯代替甲基叔丁基醚，步骤c用60kg质量百分比浓度30%的醋酸钙溶液代替了氯化钙溶液。得a-酮缬氨酸钙成品 17. 5kg，水分 5. 65%，收率 61. 2%0本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种α？酮缬氨酸钙的制备方法，以丙酮和海因为原料，其特征在于包括以下步骤：a.在无机碱性条件下，海因与丙酮加热至回流反应，减压蒸馏后降温，得5？亚异丙基海因悬浊液；b.上述反应液中加入适量碱的水溶液，加热回流反应，用稀酸将溶液pH值调至酸性后用有机溶剂萃取，减压蒸馏有机相，得到油状的α？酮缬氨酸；c.用氢氧化钠水溶液调节α？酮缬氨酸水溶液pH6？7，活性炭脱色后与钙盐溶液反应得α？酮缬氨酸钙。

【技术特征摘要】
1.一种α-酮缬氨酸钙的制备方法，以丙酮和海因为原料，其特征在于包括以下步骤 a.在无机碱性条件下，海因与丙酮加热至回流反应，减压蒸馏后降温，得5-亚异丙基海因悬浊液； b.上述反应液中加入适量碱的水溶液，加热回流反应，用稀酸将溶液pH值调至酸性后用有机溶剂萃取，减压蒸馏有机相，得到油状的α -酮缬氨酸； c.用氢氧化钠水溶液调节α-酮缬氨酸水溶液ρΗ6-7，活性炭脱色后与钙盐溶液反应得α-酮缬氨酸钙。2.根据权利要求I所述的α-酮缬氨酸钙的制备方法，其特征在于包括以下步骤 a.在无机碱性的条件下，80-120份重量的无机碱溶液、15-20份重量的海因与15-20份重量的丙酮加热至回流反应4-8小时后，减压蒸馏30-60分钟，再降温至30°C以下得到 5-亚异丙基海因悬浊液； b.不分离5-亚异丙基海因固体，直接将120-200份重量的碱的水溶液加入上述反应液中，搅拌加热至回流反应3-5小时，降温至30°C以下，用稀酸调节溶液至酸性后用有机溶剂萃取，减压蒸馏有机相至无馏分，得到油...

【专利技术属性】
技术研发人员：甘勇，钱胜，王明光，陈汉刚，徐成苗，方南平，
申请(专利权)人：浙江昂利康制药有限公司，
类型：发明
国别省市：