本发明专利技术涉及一种头孢地尼的制备方法，采用７－氨基－３－乙烯基－８－氧代－５－硫杂－１－氮杂双环［４．２．０］辛－２－烯－２－羧酸在有机碱作用下与（Ｚ）－２－（２－氨基噻唑－４－基）－２－乙酰氧亚氨基硫代乙酸（Ｓ－２－苯并噻唑）酯低温反应，经萃取，调节ｐＨ，制备头孢地尼中间体式，再除去头孢地尼中间体的酯基保护基，得到头孢地尼。本发明专利技术通过全过程低温反应的工艺，在提高了反应收率的同时还减少了因高温反应产生的杂质；产品的水解和结晶过程很容易控制；采用醇类、酮类或酯类溶剂，使反应溶剂容易回收套用，降低了生产成本，减少了三废排放，从而减轻对环境的污染，适于大规模生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种，属于化学制药行业的头孢 地尼合成
头孢地尼的结构如下式I
技术介绍
头孢地尼(Cefdinir)是日本滕泽药品工业株式会社生产的一种 抗生素，本品对革兰氏阳性菌和阴性菌均有抗茵活性，并对大部分 3 -内酰胺酶稳定，所以许多耐青霉素和头孢菌素的微生物对本品敏 感。用于呼吸道、耳鼻喉、泌尿系、皮肤软组织及妇科感染等,它具 有广谱抗菌作用从而取得了良好的临床效果。目前在主要如下路线一是由坂根和夫等由不同种类的活性中间体1与化合物2 进行缩合反应，再脱去保护基生成头孢地尼3。该法中制备活泼酯的 方法产率较好，生成物稳定性较好，进行縮合反应时反应温和，但是成 本较高,不宜大量制备。路线二是坂根和夫和Lee G. S.等以头孢母核2为起始原料进 行酰化反应形成化合物4，用Nitrosoting试剂制备化合物5，化合物 5与硫脲反应生成噻唑环而形成头孢地尼3。该方法反应条件要求严 格，收率略低于活泼酯法。不论采用上述哪种制备方法，都会存在以下问题 一是合成收率 低，所用试剂多且昂贵，因此会带来成本和环境污染等问题；二是在 水解时温度较高，对后面产品的收率及成品质量有一定影响。
技术实现思路
针对上述现有头孢地尼制备方法所存在的缺陷，本专利技术目的是寻 找一条能提高收率和产品质量，降低生产成本，操作简便，适合工业 生产的头孢地尼的合成方法。为了实现上述目的，本专利技术在WO2005/121154A1专利的基础上采用如下方案实施。 一种，包括以下步骤3、头孢地尼中间体的制备在溶剂和水存在下，7-AVCA在有机 碱作用下与头孢地尼活性甲酯低温反应至7-AVCA残留合格，以酸调 节ph回收溶剂；加萃取剂直接萃取，得到产品水层和含副产物巯基 苯并噻唑的油层，水层再加入活性炭脱色，过滤，滤液再次活性炭脱 色后，以酸调节pH值析出头孢地尼中间体。中间体放入水中备用。b、头孢地尼的制备将配好的强碱溶液缓慢滴入步骤a制备的 水液中，液相控制反应终点完成后，用酸调pH值至4.0-6.0，再用活 性炭脱色后，再用酸调pH值至2.5，冷却、过滤得到头孢地尼。本专利技术涉及的化学反应式如下<formula>formula see original document page 6</formula>本专利技术的进一步设置如下本专利技术关键头孢地尼中间体(式n)由7-氨基-3"乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环辛-2-烯-2-羧酸(以下简称7-AVCA),在有机碱 作用下与(Z )-2-(2-氨基噻唑-4"基)-2-乙酰氧亚氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻 唑)酯(以下简称头孢地尼活性甲酯)低温反应，经回收、萃取，调节 pH获得。所述的7-AVCA:水溶剂按体积比为1: 1: 1 1: 30: 60，所 述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯 的任意一种或几种。所述有机碱选自三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺、吡啶的任意 一种。所述低温反应的温度为-:urc 3(rc 。所述反应时间为12 24小时。所述的萃取剂选自二氯甲烷、氯仿、醋酸乙酯、醋酸丁酯等任意 一种。脱保护基在碱性条件下进行，在强碱溶液如氢氧化钠/水或氢氧 化钾/水下进行水解，水解温度-l(TC l(TC,反应时间5 30分钟。 所述的调节pH所用的酸选自稀硫酸、稀盐酸的任意一种。 本专利技术的有益效果1、 本专利技术采用采用酮、醇或酯等代替原有的四氢呋喃或氯代甲 垸，反应溶剂容易回收套用，降低了生产成本，减少了对环境的污染。2、 本专利技术由于采用低温水解，反应收率由高温水解的88%提高 到了95%;同时避免了高温产生杂质，对于产品的结晶及成品质量都 有了很大的提高。本专利技术方法获得的头孢地尼的纯度大于99%，检测大于97%。用 于水解的温和条件可防止产物降解和聚合。下面以具体实施例方式描述优选的实施方案，以说明本专利技术方 法。然而，这些实施例并不构成本专利技术范围的限制。对本领域技术人 员而言，在本专利技术的构思下对这些实施例进行的各种组合和替换，应包含在本专利技术的保护范围内。具体实施方式 实施例一a、 在500ml三口烧瓶中投入20克7-AVCA、 36克头孢地尼活性 甲酯、100ml水、200ml甲醇，-1(TC滴加三正丁胺/甲醇混合液20 克/50ml，滴加毕，-IO'C保温反应24小时，取样做HPLC至7-AVCA 残留至合格，用稀盐酸调节ph:5，减压回收大部分甲醇；加水100ml 和200ml乙酸乙酯，搅拌30分钟，静置30分钟。分出水层，油层再 加入50ml水，搅拌30分钟，静置30分钟p油层回收溶剂得到副产 物巯基苯并噻唑。合并水层加入5g活性炭，25'C下脱色1小时，过 滤，滤液25'C用稀盐酸调节PH=3. 0,降温到5-C搅拌1小时，过滤 得到头孢地尼中间体。b、 将上步头孢地尼中间体加入200ml水，在-10度下滴加氢氧 化钠/水溶液12g/l00ml， -10度下水解30分钟，用稀盐酸调PH值至 5.0，搅拌30分钟，再用活性炭5克，保持25度下，脱色1小时， 过滤，升温至30度，滴加稀盐酸调PH值至2.5，保温30分钟，降温至0度，搅拌3小时，静置1小时，过滤，滤饼用100ml水漂洗， 烘干得到18克头孢地尼，质暈符合中国药典质量标准。 实施例二在500ml三口烧瓶中投入20克7-AVCA、36克头孢地尼活性甲酯、 100ml水、200ml丙酮，-5°(:滴加三正丁胺/丙酮混合液20克/50ml， 滴加毕，-5^保温反应24小时，取样做HPLC至7-AVCA残留至合格， 后处理步骤同实施例一。 实施例三在500ml三口烧瓶中投入20克7-AVCA、36克头孢地尼活性甲酯、 100ml水、200ml乙醇，(TC滴加三乙胺/乙醇混合液20克/50ml，滴 加毕，-5。C保温反应24小时，取样做HPLC至7-AVCA残留至合格， 后处理步骤同实施例一。 实施例四在500ml三口烧瓶中投入20克7-AVCA、36克头孢地尼活性甲酯、 150ml水、300ml乙酸乙酯，25'C滴加三正丁胺/乙酸乙酯混合液20 克/50ml，滴加毕，25。C保温反应24小时，取样做HPLC至7-AVCA残 留至合格，可直接加入100ml和200ml乙酸乙酯，进行萃取，后处理 步骤同实施例一。 实施例五在500ml三口烧瓶中投入20克7-AVCA、36克头孢地尼活性甲酯、 150ml水、300ml乙酸丁酯，25。C滴加三乙胺/乙酸丁酯混合液20克 /50ml，滴加毕，25'C保温反应24小时，取样做HPLC至7-AVCA残留至合格，可直接加入100ml和200ml乙酸丁酯，进行萃取，后处理步 骤伺实施例一。 实施例七头孢地尼中间体制备同实施例一的步骤a，制备的头孢地尼中间 体加入200ml水，在10度下滴加氢氧化钾/水溶液17g/100ml， 10度 下水解5分钟，用稀盐酸调PH值至5.0，搅拌30分钟，再用活性炭 5克，保持25度下，脱色1小时，过滤，升温至30度，滴加稀盐酸 调PH值至2. 5，保温30分钟，降温至0度，搅拌3小时，静置1小 时，过滤，滤饼用100ml水漂洗，烘干得到18克头孢地尼，质量符 合中国药典质量标准。权利要求1、一本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种头孢地尼的制备方法，包括以下步骤： ａ、头孢地尼中间体的制备：在溶剂和水存在下，７－ＡＶＣＡ在有机碱作用下与头孢地尼活性甲酯低温反应至７－ＡＶＣＡ残留合格，以酸调节ｐｈ回收溶剂；加萃取剂直接萃取，得到产品水层和含副产物巯基苯并噻唑 的油层，水层再加入活性炭脱色，过滤，滤液再次活性炭脱色后，以酸调节ｐＨ值析出头孢地尼中间体放入水中备用； ｂ、头孢地尼的制备：将配好的强碱溶液缓慢滴入步骤ａ制备的水液中，液相控制反应终点完成后，用酸调ｐＨ值至４．０－６．０，再用活性炭 脱色后，再用酸调ｐＨ值至２．５，冷却、过滤得到头孢地尼。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王明光，方南平，叶树祥，徐成苗，魏肖波，
申请(专利权)人：浙江昂利康制药有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]
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