本发明专利技术提供一种碘海醇５－［Ｎ－（２，３－二羟丙基）乙酰氨基］－Ｎ，Ｎ’－双（２，３－二羟丙基）－２，４，６－三碘－１，３－苯甲酰胺的制备方法，属于非离子型Ｘ－ＣＴ造影剂（有机化合物）技术领域。本发明专利技术对现有文献方法进行了改进，在Ｎ－烷基化反应之前，用氨基丙缩酮使侧链羟基进行保护，这样避免了Ｎ－烷基化同时发生的Ｏ－烷基化反应，脱保护采用阳树脂／甲醇－水体系，本发明专利技术大大减少了碘海醇最主要的杂质氧烷基化合物，提高了收率。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种碘海醇，即5--N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯甲酰胺的生产方法，属于非离子型X-CT造影剂(有机化合物)
技术介绍
碘海醇是一种已获得显著市场成功的商品名为OMNIPAQUE的非离子型X-CT造影剂，它可广泛用于尿路造影，动脉造影，静脉造影，内窥镜造影等。该非离子型造影剂的制备包括化学药品的制备(初级生产)及药品产品的配制(二级生产)，初级生产通常包括化学合成(粗碘海醇制备)和一个纯化阶段(粗碘海醇的纯化)，因此，对于药品产品的配制(二级生产)，初级生产阶段的有效且经济是非常重要的。现有的粗碘海醇制备方法包括反应15-氨基-2，4，6-三碘-1，3-N，N’-双(2，3-二羟丙基)苯甲酰胺的制备5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯甲酰氯(120g)，3-氨基-1，2-丙二醇(36.4g)，甲醇(200ml)，加热搅拌回流20小时。冷却至8～10℃，放置过夜。析出固体，过滤，干燥，得产物(119g)，收率84％，mp128～132℃。反应2、反应35-乙酰氨基-2，4，6-三碘-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-1，3-苯甲酰胺的制备5-氨基-2，4，6-三碘-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-1，3苯甲酰胺(141g)，乙酸酐(500ml)，升温至50℃，加入浓硫酸(5ml)，搅拌溶解后，于60℃搅拌75分钟。反应毕，减压浓缩，冷却。向剩余物中加入水150ml，于50℃下搅拌，用10mol/L氢氧化钠溶液调至PH为10.5，继续保温搅拌4～5小时。反应毕，冷却至室温，用浓盐酸调PH至7，搅拌数分钟后，放置过夜，过滤，水洗，干燥。得产物(143g)，收率82％，mp275～280℃。反应45--2，4，6-三碘-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-1，3-苯甲酰胺的制备5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-1，3-苯甲酰胺(87.3g)，1，2-丙二醇(250ml)，5.3mol/l甲醇钠的甲醇溶液(330ml)，于50℃搅拌溶解后，减压回收过量的甲醇，冷却至室温后，加入3-氯-1，2-丙二醇(19.5g)，于室温搅拌48小时。反应毕，减压浓缩至干，冷却，向剩余物中加入甲醇(200ml)，过滤，除去不溶物。向滤液中加入水(500ml)，阳离子交换树脂(100g)，阴离子交换树脂(200g)，搅拌2小时，滤去树脂；滤液减压浓缩至干，冷却，向剩余物中加入正丁醇(200ml)研磨，析出白色固体，得碘海醇粗品。用正丁醇重结晶，得碘海醇成品(200g)，收率82％，mp275～280℃。化学反应过程如下 由上述步骤可以看出，碘海醇制备的最后步骤为N-烷基化步骤，其中在液相中，将5-乙酰氨基-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺与烷基化试剂反应以在5-乙酰氨基基团的氮上引入2，3-二羟基丙基基团，从而得到粗碘海醇；由于在进行N-烷基化步骤时，会伴随着O-烷基化的结果可能形成副产物，主要有以下几种 因此，还需对含O-烷基化副产物和残留反应溶剂的粗碘海醇进行纯化，即再进行结晶或重结晶，以得到更高纯度的碘海醇，由于杂质与粗碘海醇结构相近，很难通过普通的精制方法除去，且产品损耗较大。
技术实现思路
基于上述制备方法所存在的缺陷，本专利技术的目的是提出一种改进的，即一种可避免N-烷基化同时发生的O-烷基化反应，以得到更高纯度及收率的。本专利技术的采用的技术方案是一种，该方法包括反应1、5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3苯甲酰氯的制备；反应2及反应3、N-烷基化步骤前在2，3位侧链酰基上引入氨基丙缩酮，再进行N-烷基化反应；反应4、在N-烷基化步骤后用阳树脂/甲醇—水体系脱去缩酮保护制得碘海醇。本专利技术反应过程如下反应15-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3苯甲酰氯的制备5-氨基-2，4，6-三碘-1，3苯甲酰氯和二氧六环，升温至40℃-50℃完全溶解后，加入少许催化剂。保温滴加乙酰氯，滴毕，继续搅拌30分钟，升温回流4小时。减压蒸去部分溶剂，加入二氯甲烷。析出固体，过夜，过滤，干燥。得产物，收率91％。所述催化剂为喹啉、吡啶的任意一种。反应25-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3氨基丙缩酮叉苯甲酰氨的制备 5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3苯甲酰氯，DMAC，搅拌溶解后，加入碱性催化剂，与10℃以下滴加氨基丙缩酮叉。滴毕，自然升温至40℃，搅拌反应1小时。抽滤，滤液减压浓缩，冷却后，加入乙酸乙酯/水(2∶8)，搅拌，析出固体，于5℃左右冷却过夜，抽滤，干燥。得产物，收率88％。所述碱性催化剂为三甲胺、三乙胺、三丙胺的至少一种；反应35--2，4，6-三碘-1，3-氨基丙缩酮叉苯甲酰氨的制备5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3氨基丙缩酮叉苯甲酰氨，1，2-丙二醇，氢氧化钠溶液(16.5mol/L)，加热使溶解完全，于35℃-45℃滴加3-氯-1，2-丙二醇，并保温反应30小时，在升温至45℃保温反应10小时，用阳树脂调节PH至5.5～6.0终止反应。用异丙醇除杂，冷冻结晶，过夜，抽滤。得产物，收率85％。反应4(5--N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯甲酰胺的制备5--2，4，6-三碘-1，3-氨基丙缩酮叉苯甲酰氨，甲醇，水，加入阳树脂，PH≤1，剧烈回流6小时，冷却。用阴树脂调PH至5.5-6.0，过滤，浓缩至一定的密度，喷雾干燥，得碘海醇，收率96％。本专利技术的反应式为 本专利技术与改进前相比，其HPLC结果对比如下表1.HPLC结果(面积％) 本专利技术的有益效果为1.在制备碘海醇的N-烷基化步骤中，在5-乙酰氨基基团氮上引入2，3-二羟基丙基基团时预防了较多O-烷基化副产物的产生；2.在后处理去无机盐离子步骤中用阳树脂释放氢质子的方式除去保护缩酮叉还原成羟基。避免了在后处理中反复重结晶以除去O-烷基化合物副产物的步骤；3.本专利技术反应时间短，操作简便安全，生产成本低，消耗能源少，适用于大规模生产。具体实施例方式实施例一反应15-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3苯甲酰氯的制备5-氨基-2，4，6-三碘-1，3苯甲酰氯120g和二氧六环360ml，升温至40℃-50℃完全溶解后，加入少许催化剂。保温滴加乙酰氯17.4g，滴毕，继续搅拌30分钟，升温回流4小时。减压蒸去部分溶剂，加入二氯甲烷800ml。析出固体，过夜，过滤，干燥。得产物116.8g，收率91％，熔点91℃反应25-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3氨基丙缩酮叉苯甲酰氨的制备5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3苯甲酰氯128g，DMAC320ml，搅拌溶解后，加入三乙胺60ml，与10℃以下滴加氨基丙缩酮叉58g。滴毕，自然升温至40℃，搅拌反应1小时。抽滤，除去固体三乙胺盐酸。滤液减压浓缩，冷却后，加入乙酸乙酯/水(2∶8)500ml，搅拌，析出固体，于5℃左右冷却过夜，抽滤，干燥。得产物145g，收率88％。反应35--2，4，6-三碘-1，3-氨基丙缩酮叉苯甲酰氨的制备5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3氨基丙缩酮叉苯甲酰氨75g，1，2-丙二醇220ml，氢氧本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种碘海醇的制备方法，包括：反应一、５－氨基－２，４，６－三碘－１，３苯甲酰氯和乙酰氯在催化剂的作用下反应，得产物５－乙酰氨基－２，４，６－三碘－１，３苯甲酰氯；反应二、５－乙酰氨基－２，４，６－三碘－１，３苯甲酰氯与氨基丙 缩酮叉在碱性催化剂的作用下反应，得产物５－乙酰氨基－２，４，６－三碘－１，３氨基丙缩酮叉苯甲酰氨；反应三、５－乙酰氨基－２，４，６－三碘－１，３氨基丙缩酮叉苯甲酰氨与３－氯－１，２－丙二醇反应，得产物５－［Ｎ－（２，３－二羟丙基）乙 酰氨基］－２，４，６－三碘－１，３－氨基丙缩酮叉苯甲酰氨；反应四、５－［Ｎ－（２，３－二羟丙基）乙酰氨基］－２，４，６－三碘－１，３－氨基丙缩酮叉苯甲酰氨与阳树脂混合，得碘海醇５－［Ｎ－（２，３－二羟丙基）乙酰氨基］－Ｎ，Ｎ’－双（ ２，３－二羟丙基）－２，４，６－三碘－１，３－苯甲酰胺。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：叶树祥，陈建堂，徐成苗，
申请(专利权)人：浙江昂利康制药有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]
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