造影剂制造技术

本发明专利技术涉及式Ⅰ的造影剂，Ｖ－Ｌ－Ｚ式Ⅰ，其中Ｖ是对血管紧张素Ⅱ受体具有亲合力的非肽载体，Ｌ是一种键、间隔物或连接物部分并且Ｚ表示一种在人或动物体体内成像过程中可检测的部分。（*该技术在2024年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及适用于其中可以用该类造影剂反映疾病状态的诊断性影像学技术的诊断性造影剂。本专利技术更特定地涉及其中靶载体与血管紧张素II受体结合的造影剂。
技术介绍
血管紧张素II(Ang II)-八肽(Asp-Arg-Val-Tyr-IIe-His-Pro-Phe)-是一种与两种不同受体I型Ang II(AT1)和II型(AT2)受体结合的多效的Pleiotropic血管活性肽。肾素-血管紧张素-醛固酮(aldostrone)系统(RAAS)的活化导致了血管肥大、血管收缩、盐和水潴留、和高血压。这些作用主要是由AT1受体介导的。自相矛盾地是，其它Ang II-介导的作用，包括细胞死亡、血管舒张、和尿钠排泄是由AT2受体活化所介导的。对Ang II发信号机理的理解仍然还不完全。AT1受体活化触发了许多细胞内系统，包括酪氨酸激酶-诱导的蛋白磷酸化作用、花生四烯酸代谢产物的生成、反应性氧化剂种属活性的变更、和细胞内Ca2+浓度的流通。AT2受体活化导致了缓激肽的刺激、一氧化氮产生、和前列腺素代谢，其大部分与AT1受体的作用相反。(见Berry C，Touyz R，Dominiczak AF，Webb RC，Johns DG.Am J PhysiolHeart Circ Physio.2001年12月；281(6)H2337-65.血管紧张素受体发信号、血管病理生理学、以及与神经酰胺的相互作用(Angiotensin receptorssignaling，vascular pathophysiology，and interactions with ceramide))。Ang II是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的有效组分。其在血压、血浆体积、交感神经活性、以及渴感响应的调节中起着重要的生理学作用。Ang II还在心脏肥大、心肌梗死、高血压、慢性阻塞性肺疾病、肝纤维化和动脉粥样硬化中起作用。其通过经典的RAAS产生全身作用，通过组织RAAS产生局部作用。在经典的RAAS中，循环的得自肾的肾素裂解了得自肝的血管紧张素原从而形成十肽血管紧张素I(Ang I)，其被肺中的血管紧张素-转化酶(ACE)转化成有活性的AngII。Ang I还可以被组织内肽酶加工成七肽Ang-(1-7)。在附图说明图1中对所说的RAAS系统进行了简要说明，该图是以Foote等人在Ann.Pharmacother.271495-1503(1993)的文章中的图1为基础的。RAAS除在正常心血管内环境稳定中起着重要作用外，在许多心血管疾病如高血压、充血性心衰、冠状动脉局部缺血和肾机能不全中也涉及RAAS的活性过度。在心肌梗死(MI)后，RAAS被活化。特定地，AT1受体似乎在MI后的改型中起着重要作用，这是因为在MI和左心室功能紊乱后AT1受体表达增加。因此，已经表明干扰RAAS的药物如ACE抑制剂和AT1受体拮抗剂在该类心血管病症的治疗中有着极大的治疗益处。同样，对于心、肾、肺和肝而言，纤维变性代表了其衰竭的共同途径。因此，了解器官纤维变性中涉及的病理生理学机理是十分令人感兴趣的，对于保护性药理学策略而言，其可能特别有潜力。组织修复涉及炎性细胞，包括开始该修复过程固有的单核细胞/巨噬细胞系成员；和肌成纤维细胞，表型转化的间隙成纤维细胞(负责胶原翻转和纤维组织形成)。在修复的微环境中的这些细胞事件中的各事件都与导致血管紧张素II(Ang II)新生的分子事件有关。在一种自分泌/旁分泌方式中，这种肽通过血管紧张素(AT1)受体-配体结合控制着TGF-β1的表达。这种细胞因子有助于成纤维细胞向肌成纤维细胞(myoFb)的表型转化并控制着胶原的肌成纤维细胞翻转。血管紧张素-转化酶(ACE)的抑制或AT1受体的结抗各自阻止了许多结果为纤维变性的这些分子和细胞响应，从而发现其是保护性干预。(见Weber KT.纤维变性，一种器官衰竭的共同途径血管紧张素II和组织修复(Fibrosis，a commonpathway to organ failureangiotensin II and tissuerepair).Semin Nephrol.1997年9月；17(5)467-91以及其中的参考文献)。Ang II可能通过间质细胞的活化控制组织的纤维变性。例如，AngII在体外通过AT1的活化刺激了心成纤维细胞的增殖。在体外在心成纤维细胞上也证明了AT1受体的出现。Ang II的大多数纤维变性前(profibrotic)的作用显然是由这种受体介导的；但是，在人肥大的心脏中已经探测到在心成纤维细胞上有AT2表达，并且这两种亚型之间的平衡在确定对Ang II的响应中可能很关键。(见Am.J.Respir.Crit.Care Med.，第161卷，第6期，2000年6月，1999-2004对于人肺成纤维细胞而言血管紧张素II是通过1型受体的活化致有丝分裂的(Angiotensin II Is Mitogenic for HumanLung Fibroblasts via Activation of the Type 1 Receptor)Richard P.Marshall，Robin J.McAnulty，和Geoffrey J.Laurent以及其中的参考文献)。可以根据特定拮抗剂对其的抑制作用来对Ang II受体进行区分。AT1受体被联苯基咪唑类物质，如氯沙坦选择性拮抗，而四氢咪唑并吡啶类物质特定地抑制了AT2受体。AT2受体还可以被CGP-42112A选择性活化。其是一种Ang II的六肽类似物，其还可以选择性抑制AT2受体(取决于其浓度)。已经对两种其它血管紧张素受体AT3和AT4亚型进行了描述。对啮齿动物而言，AT1受体具有两种不同功能亚型，AT1A和AT1B，二者具有＞95％的氨基酸序列同源性。第二种重要的血管紧张素受体亚型是AT2受体。其与AT1A或AT1B受体具有低氨基酸序列同源性(～34％)。虽然不清楚AT2受体确切的发信号途径和功能作用，但是这些受体在生理学条件下可以拮抗AT1-介导的抑制细胞生长作用并且诱导细胞凋亡和血管舒张。AT2受体在心血管疾病中的确切作用仍然有待明确。除AT1和AT2之外的其它Ang II受体是已知的并且通常被称为AT非典型的(见Kang等人，Am.Heart J.1271388-1401(1994))。相关现有技术的描述WO98/18496(Nycomed Imaging AS)公开了包含被标记的用于体内成像的Ang II-受体拮抗剂的造影剂。US 5,138,069公开了用作Ang II受体阻滞剂的被取代的咪唑类物质。US 5,264,581(Cariani)进一步公开了放射性碘标记的咪唑AngII拮抗剂。本专利技术现在已经发现用在体内可探测的部分或一些部分标记的Ang II-受体拮抗剂如例如氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦和依普沙坦以及其衍生物对人或动物体的体内成像而言是有用的诊断性影像学物质。本专利技术的造影剂可用于体内Ang II受体部分的成像，即使用其中所说的靶载体对Ang II-受体部位有亲合力的靶向造影剂。该Ang II受体通常位于心血管系统内并且当将所说的造影剂给药到血流中时可受到该类造影剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物或其可药用的盐：Ｖ－Ｌ－Ｚ式Ⅰ其中Ｖ是对血管紧张素Ⅱ受体具有亲合力的非肽载体，Ｌ是一种键、间隔物或连接物部分，并且Ｚ表示一种在人或动物体的体内成像过程中可检测的部分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M索尔巴肯，T恩格尔，HJ沃兹沃尔思，CM阿切尔，
申请(专利权)人：安盛药业有限公司，
类型：发明
国别省市：NO[挪威]