肽基化合物制造技术

本发明专利技术涉及新的肽基化合物，及其在医疗上有效治疗以及用于诊断成像技术的用途。更特别的是，本发明专利技术涉及所述肽基化合物用作与血管生成相关的受体，特别是ανβ３整合素受体结合的靶向媒介物的用途。这种造影剂因此可以用于诊断，例如恶性病、心脏疾病、与炎症相关的疾病、风湿性关节炎和卡波济氏肉瘤。并且所述化合物也可以用于这些疾病的治疗。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的肽基化合物，及其在医疗上有效治疗以及用于诊断成像技术的用途。更特别的是，本专利技术涉及所述肽基化合物用作与血管生成相关的受体，特别是ανβ3整合素(integrin)受体结合的靶向媒介物的用途。这种造影剂可以用于诊断，例如恶性病、心脏疾病、与炎症相关的疾病、风湿性关节炎和卡波济氏肉瘤。并且所述化合物也可以用于这些疾病的治疗。新血管可以通过两种不同的机理形成血管发生或血管生成。血管生成是通过从现有血管分枝形成新的血管。这一过程的主要刺激因素可能是对组织中细胞的养分和氧(缺氧)供应不充足。细胞通过分泌血管生成因子产生应答，所述因子有很多种；一个常常提及的例子是血管内皮生长因子(VEGF)。这些因子引发了破坏基膜蛋白的水解酶的分泌还抑制了限制这些潜在的有害酶活动的抑制剂的分泌。血管生成因子的另一个突出作用是导致内皮细胞迁移和分裂。附着于基膜的内皮细胞不进行有丝分裂，所述基膜在腔面对侧(contralumenal)围绕血管形成连续的薄层。内皮细胞附着的缺失和来自血管生成因子受体的信号的合并效果导致内皮细胞移动、繁殖和自身重排，并最终围绕新血管合成基膜。血管生成在组织的生长和改型，包括伤口愈合和炎症过程中是重要的。当肿瘤达到毫米尺寸时，为了保持其生长的速度而必须引发血管生成。血管生成伴随着内皮细胞及其环境的特征改变。除了影响和控制蛋白水解所涉及的各种蛋白质之外，这些细胞的表面在准备迁移的过程中改型，并且隐蔽的结构在基膜降解时暴露出来。在肿瘤的情况下，形成的血管网络一般是紊乱的，伴有尖锐扭结的形成和动静脉分流。血管生成的抑制也被视作抗肿瘤治疗的有希望的策略。伴随血管生成的变化对于诊断也是非常有希望的，一个明显的例子是恶性疾病，不过这种概念在炎症和各种与炎症相关疾病，包括动脉硬化症中也显示了很大希望，因为早期动脉粥样硬化损害的巨噬细胞是血管生成因子的潜在来源。这些因子也参与心肌梗塞部分的血管再形成，这发生在狭窄在很短时间内被缓解的情况下。与新血管再形成或血管生成，新血管的成长或增殖有关的不希望的条件的更多例子列于下表1。关于这一点也可参见WO98/47541。与血管生成相关的疾病和征兆是，例如不同形式的癌症和转移，诸如乳房、皮肤、结肠直肠、胰腺、前列腺、肺或卵巢癌。其它疾病和征兆是炎症(例如慢性的)、动脉硬化症、风湿性关节炎和牙龈炎。与血管生成相关的更多疾病和征兆是动静脉形成异常、星细胞瘤、绒毛膜癌、成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、血管瘤(儿童，毛细管)、肝细胞瘤、子宫内膜增生、心肌局部缺血、卡波济氏肉瘤、黄斑变性、黑素瘤、成神经细胞瘤、咬合外周动脉疾病、骨关节炎、牛皮藓、视网膜病(糖尿病性的、增生性的)、硬皮病、精原细胞瘤、实体瘤形成和溃疡性结肠炎。血管生成涉及对内皮细胞特有的受体。整合素ανβ3是已知与血管生成相关的一种受体。受刺激的内皮细胞在血管生成过程的临界期为了存活而显示出对这种受体应答，因为ανβ3整合素受体/配体相互作用的拮抗剂诱导细胞程序凋亡并抑制血管生长。整合素ανβ3是作为受体的跨膜蛋白质家族的一员，细胞可以通过所述受体附着在细胞外基质上。整合素是杂二聚分子，其中α和β亚单位穿透细胞膜的脂质双分子膜。α-亚单位在其细胞外链上有四个Ca2+结合区域，β-亚单位有许多细胞外半胱氨酸富集区域。许多参与细胞附着的配体(例如粘连蛋白)含有三肽序列精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)。RGD序列显示作为该序列中存在的配体和细胞表面受体之间的主要识别位点。一般认为，配体和受体之间的二级相互作用增强了相互作用的特异性。这些二级相互作用可能在配体部分和紧紧靠近RGD序列的受体之间或在远离RGD序列的位点上发生。已知RGD肽与一定范围的整合素受体结合，并且具有调节许多在临床中有重要应用的细胞内活动的潜力。(Ruoslahti，J.Clin.Invest.，871-5(1991))。对RGD肽和其模拟物的最广泛的研究成果涉及它们作为抗血栓形成剂的用途，其中它们针对的是血小板整合素GpIIbIIIa。在例如WO97/06791和WO95/25543中，已经描述了使用抗体或含肽RGD，通过服用ανβ3或ανβ5拮抗剂抑制组织中的血管生成。EP578083描述了一系列含肽的单环RGD，并且WO90/14103描述了RGD抗体。Haubner等在J.Nucl.Med.(1999)；401061-1071中描述了一类新型的基于含肽单环RGD的示踪物用于肿瘤导向。但使用全身自动放射照相成像的生物分布研究显示，125I标记的肽具有非常快的血液清除率，并且显著的肝胆管分泌途径导致背景噪声高。在WO98/54347和WO95/14714中，已经描述了环状RGD肽，其中通过三肽序列末端的桥联限定了RGD部分。通过体内淘选(biopanning)衍生的肽(WO97/10507)已被用于多种靶向应用。具有不确定的桥位置的序列CDCRGDCFC(RGD-4C)已被用于靶向药物，例如doxirubicin(WO98/10795)、核酸和对细胞的腺病毒(参见WO99/40214，WO99/39734，WO98/54347，WO98/54346，US5846782)。与体内血管生成有关的整合素受体的有效靶向和成像需要选择性的，高亲和性的基于RGD的媒介物，该媒介物是化学稳固和稳定的。此外，当设计显影剂以减少背景问题时，分泌途径是重要的因素。本专利技术所述的含离散桥(discrete bridge)的结构符合这些严格的条件。本专利技术的一个方面提供了式I定义的新肽基化合物。这些化合物可以用作对整合素ανβ3具有亲和力的媒介物，其包含侧面与两个离散桥连接的直链RGD序列，其中一个或两个桥是二硫桥。与已知的直链RGD肽相比，目前所述媒介物通过改善的结合/功效显示出意想不到的活性。这些新的肽基化合物可以用于医疗上的有效治疗以及用于成像的目的。因此，式I定义了用作媒介物(V)的肽基化合物，其具有对整合素ανβ3的亲和力。但是，根据R1和X1-8的定义，式I还包括式“V-L-R”的化合物，其中V是媒介物，L是连接部分或键，且R是例如在成像过程中可检测的可检测部分(报告分子)，诸如在人体内成像或血管化的非人的动物体(例如，哺乳动物、鸟类或爬行动物体)的体内成像，其中所述化合物由通式(I)表征 其中r＝0或1p＝0或1且r+p＝1当r＝0时，R1是-(CH2)n-CO-或-(CH2)n-C6H4-CO-，其中n＝1、2、3、4或5，当r＝1时，R1是一个或多个成桥(bridge-forming)氨基酸，优选半胱氨酸，并且优选R1和X2之间的桥含有硫醚或二硫键，并且当r＝1(因此p＝0)时，R1特别优选是半胱氨酸并与X2形成二硫桥。X1＝一个键或1、2、3、4或5个氨基酸，或碳水化合物部分发生衍生的氨基酸，或被间隔基或连接基和/或螯合物官能化的氨基酸，所述螯合物连接或能够连接适于体内成像的报告分子，优选金属放射性核素。优选X1是天冬氨酸、酪氨酸、酪氨酸-天冬氨酸或赖氨酸。X2和X4分别是半胱氨酸、高半胱氨酸或能够形成环状键的其它氨基酸，例如天冬氨酸和赖氨酸。X3是精氨酸、N-甲基精氨酸或精氨酸模拟物。X5是疏水氨基酸，优选苯丙氨酸、酪氨酸、碘酪氨酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊ （Ⅰ）其中ｒ＝０或１ｐ＝０或１且ｒ＋ｐ＝１当ｒ＝０时，Ｒ↓［１］是－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＯ－或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］－ＣＯ－，其中ｎ＝１、２、３、４或５， 当ｒ＝１时，Ｒ↓［１］是一个或多个成桥氨基酸，Ｘ↓［１］＝一个键或１、２、３、４或５个氨基酸，或碳水化合物部分发生衍生的氨基酸，或被间隔基或连接基和／或螯合物官能化的氨基酸，所述螯合物连接或能够连接适于体内成像的报告分子，Ｘ↓［ ２］和Ｘ↓［４］分别独立地是半胱氨酸、高半胱氨酸或能够形成环状键的其它氨基酸，例如天冬氨酸和赖氨酸，Ｘ↓［３］是精氨酸、Ｎ－甲基精氨酸或精氨酸模拟物，Ｘ↓［５］是疏水氨基酸，Ｘ↓［６］是能够形成环状键的氨基酸，Ｘ↓［７］是一 个键或１、２、３、４、５、６、７、８、９、或１０个氨基酸，或间隔基或连接基，任选被如Ｘ↓［８］定义的多种螯合物标记，并任选含有一个或多个乙二醇单元或任意的其它间隔基成分，以及Ｘ↓［８］是连接或能够连接适于体内成像的金属放射性核素或其它任 意报告分子的螯合物，或是－ＮＨ↓［２］或不存在，ｑ是０、１、２、３、４、５、６、７或８，以及一个桥（在Ｒ↓［１］和Ｘ↓［２］之间或Ｘ↓［４］和Ｘ↓［６］之间）含二硫键。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：A库斯伯特森，
申请(专利权)人：安盛药业有限公司，
类型：发明
国别省市：NO[挪威]