本发明专利技术涉及用作诊断成像剂或者治疗药物的新的肽基化合物，其中所述物质包括与整联蛋白受体结合的导向载体。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的肽基化合物和它们在治疗有效疗法中的用途以及用于诊断成像技术的用途。更具体地，本专利技术涉及这样的肽基化合物作为与和血管发生相关的受体结合的导向载体的用途，特别是整联蛋白受体，例如αvβ3整联蛋白受体。因此这样的造影剂可以用于诊断例如恶性疾病，心脏病，子宫内膜异位，与炎症相关的疾病，类风湿性关节炎和卡波济氏肉瘤。此外，这样的试剂可以在这些疾病的治疗性疗法中使用。
技术介绍
新血管能通过两种不同的机理形成血管发生或血管生成。血管发生是从存在的血管分支形成新血管。这种过程的主要刺激可能是对组织中的细胞的不充分的营养和氧(氧不足)的供应。细胞可以通过分泌多种的血管发生因子响应；常常提到的一个例子是血管内皮生长因子(VEGF)。这些因子引起蛋白水解酶的分泌，蛋白水解酶裂解基膜蛋白质，还有限制这些可能有害的酶的作用的抑制剂。血管发生因子的其他突出的作用是引起内皮细胞的移行和分裂。与基膜附着的围绕血管在contralumenal侧上形成连续片状的内皮细胞没有经历有丝分裂。附着损失和来自血管发生因子的受体的信号的联合作用引起内皮细胞移动，繁殖，并且自身重排，最终在新血管周围合成基膜。血管发生在组织生长和重组中是突出的，包括伤口愈合和炎症过程。当肿瘤达到毫米大小时为了保持它们的生长速度，必须开始血管发生。血管发生伴随内皮细胞和它们的环境的特征性变化。除了在影响和控制蛋白质水解中涉及的各种蛋白质之外，在准备移行中这些细胞的表面被重组，基膜被降解的地方隐蔽结构被暴露。在肿瘤的情况下，得到的血管网通常被打乱，形成明显的关联还有动静脉分路。对血管发生的抑制作用被认为是抗肿瘤治疗的有希望的策略。伴随血管发生的转化作用对于诊断也是非常有希望的，一个明显的例子是恶性疾病，但是这个概念还指出对炎症和各种与炎症相关的疾病非常有前途，包括动脉粥样硬化，早期动脉粥样硬化损伤的巨噬细胞可能是血管发生因子的潜在根源。在心肌梗塞部分再血管化作用中也涉及这些因子，如果短时间内狭窄得以解决，则发生心肌梗塞部分再血管化作用。下面给出与新血管形成或血管发生，新血管的发育或增殖有关的不期望病症的其他例子。关于这方面也可参见WO 98/47541。与血管发生有关的痰病和征兆是例如各种形式的癌症和转移，例如乳腺癌，皮肤癌，结肠癌，胰腺癌，前列腺癌，肺癌或卵巢癌。其他疾病和征兆是炎症(例如慢性的)，动脉粥样硬化，类风湿性关节炎和牙龈炎。与血管发生有关的其他疾病和征兆是动静脉alformations，星形细胞瘤，绒毛膜癌，成胶质细胞瘤，神经胶质瘤，血管瘤(儿童期，毛细血管)，肝细胞瘤，子宫内膜增生，心肌缺血，子宫内膜异位，卡波济氏肉瘤，斑变性，黑素瘤，成神经细胞瘤，外周动脉闭塞痰病，骨关节炎，牛皮癣，视网膜病(糖尿病，增生)，硬皮病，精原细胞瘤和溃疡性结肠炎。血管发生涉及对内皮细胞和周围的组织独特的受体。这些标志包括生长因子受体例如VEGF和整联蛋白家族受体。免疫组织化学研究证明各种整联蛋白可能最重要的是αv类的在血管顶端表面上表达并且是对于通过循环配体的导向的可利用的。α5β1也是促进纤连蛋白基质装配和引发细胞附着纤连蛋白的重要的整联蛋白。它在细胞移行以及肿瘤发病和转移中也起着重要的作用。整联蛋白αvβ3是已知与血管发生有关的受体中的一种。受刺激的内皮细胞表现出在血管发生过程的关键时期的存活取决于这种受体，因为αvβ3整联蛋白受体/配体相互作用的拮抗剂诱导编程性细胞死亡并且抑制血管生长。整联蛋白是杂二聚体，其中α-和β-亚基渗透细胞膜脂双层。α-亚基在其胞外链上有四个Ca2+结合结构域，β-亚基有多个半胱氨酸-富集结构域。细胞粘着中涉及的很多配体(例如纤连蛋白)包含三肽序列精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)。该RGD序列表现出作为代表该序列的配体与细胞表面上的受体之间的基本识别位点而起作用。一般认为配体和受体之间的二级相互作用提高相互作用的特异性。这些二级作用可能发生在配体和紧邻RGD序列的受体之间的部分或者发生在远离RGD序列的位点。已知RGD肽与很多种整联蛋白受体结合并且有调节临床显著应用的很多种细胞作用的潜力(Ruoslahti，J.Clin.Invest.，871-5(1991))。可能对于RGD肽及其模拟物的最广泛研究的作用涉及它们作为导向血小板整联蛋白GpIIbIIIa的抗凝剂。例如WO97/06791和WO95/25543中描述过使用抗体或者包含RGD的肽通过施用αvβ3或αvβ5对组织中相关发生的抑制作用。EP578083描述了一系列包含单环RGD的肽，WO90/14103要求保护RGD-抗体。Haubner等在J.Nucl.Med.(1999)；401061-1071中描述了新的一类以包含单环RGD的肽为基础的导向肿瘤的示踪剂。使用全身放射自显影的生物分布研究揭示125I-标记肽具有非常快的血液清除率和主要肝胆管排泄途径，导致高背景。WO98/54347和WO95/14714中还描述了包含多个桥键的环RGD肽。从体内生物淘选得到的肽(WO97/10507)已经被用于各种各样的导向应用。序列CDCRGDCFC(RGD-4C)被用来药物导向，例如doxirubicin(WO98/10795)，核酸和腺病毒(参见WO99/40214，WO99/39734，WO98/54347，WO98/54346，US5846782)。不管怎样包含多个半胱氨酸残基的肽有着多个二硫键异构体能发生的缺陷。有4个半胱氨酸残基的肽例如RGD-4C有着形成3种不同的二硫键折叠形式的可能性。因为RGD药学核心被迫形成三种不同的构象，因此这些异构体对于整联蛋白受体有不同的亲和性。PCT/NO01/00146和PCT/NO01/00390公开了包含RGD的肽为基础的化合物的其他例子，这些专利文献在此引作参考。因此与体内血管发生相关的整联蛋白受体的有效导向和成像要求化学稳健和稳定的选择性、高亲和性RGD为基础的载体。因此，当为了减少与背景有关的问题而设计显像剂时，排泄途径是重要的因素。本专利技术描述的二环结构符合这些严格条件。本专利技术的描述本专利技术的一方面提供如权利要求书中定义的式I的新的肽为基础的化合物。这些化合物对整联蛋白受体有亲和性，例如对整联蛋白αvβ3有亲和性。式I的化合物具有至少两个桥键，其中一个桥键形成二硫键，第二个桥键包括硫醚(硫)键，并且所述桥键中将肽部分折叠成“巢”构型。因此，本专利技术的化合物每个分子部分最多有一个二硫桥。本专利技术定义的化合物具有令人惊奇地体内稳定性，并且稳定于符合标记条件下，例如用锝标记中应用的条件。这些新的化合物可以用于治疗有效疗法以及用于成像目的。式I定义本专利技术描述的新的肽为基础的化合物或者其生理可接受盐 其中G代表甘氨酸，和D代表天冬氨酸，和R1代表-(CH2)n-或-(CH2)n-C6H4-，优选R1代表-(CH2)-，和n代表1和10之间的正整数，和h代表1或2的正整数，和X1代表氨基酸残基，其中所述氨基酸具有一个功能侧链例如酸或胺，优选天冬氨酸或谷氨酸，赖氨酸，高赖氨酸，二氨基脂环酸(alcylicacid)或二氨基丙酸，X2和X4独立地代表能形成二硫键的氨基酸残基，优选半胱氨酸或高半胱氨酸残基，和X3代表精氨酸，N本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物或者其药学可接受盐＊＊＊（Ⅰ）其中Ｇ代表甘氨酸，Ｄ代表天冬氨酸，Ｒ↓［１］代表－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］－，其中ｎ代表 正整数：１－１０，ｈ代表１或２的正整数，Ｘ↓［１］代表氨基酸残基，其中所述氨基酸具有一个功能侧链例如酸或胺，Ｘ↓［２］和Ｘ↓［４］独立地代表能形成二硫键的氨基酸残基，Ｘ↓［３］代表精氨酸，Ｎ－甲基精氨酸或精氨 酸模拟物，Ｘ↓［５］代表疏水性氨基酸或者其衍生物，和Ｘ↓［６］代表含有硫羟的氨基酸残基，和Ｘ↓［７］不存在或者代表生物改性剂部分，Ｚ↓［１］代表抗肿瘤剂，螯合剂或者报道基因部分和Ｗ↓［１］不存在或代表 间隔基团部分。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：A库斯伯特森，B因德雷沃尔，M索尔巴肯，CM阿歇尔，T恩格尔，HJ瓦德斯沃斯，
申请(专利权)人：安盛药业有限公司，
类型：发明
国别省市：NO[挪威]
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