本发明专利技术涉及一种用于淋巴系统特异成像的含钆大分子造影剂ＨＡ－ＤＴＰＡ－Ｇｄ及其制备方法。该造影剂的分子结构为：采用本发明专利技术所制备得到的大分子ＭＲＩ造影剂，其分子量大，组织间隙给药后，主要被毛细淋巴管吸收而不能进入毛细血管；同时，造影剂的主链为透明质酸分子，因此极易被毛细淋巴管内的淋巴内皮透明质酸受体ＬＹＶＥ－１所摄取而进入淋巴系统，实现淋巴主动靶向，杜绝了在淋巴系统核磁共振检查中毛细血管的干扰，提高了淋巴定性诊断的敏感性和特异性。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种新型含钆磁共振造影剂的制备方法，特别是用于淋巴系统特异成 像的含钆大分子造影剂HA-DTPA-Gd及其制备方法。
技术介绍
随着显微淋巴外科技术的发展，对淋巴回流障碍性疾病的分类与定位诊断提出了 更高的要求；同时，更准确、灵敏地显示淋巴管、淋巴结的结构，并判断其功能状态，对肿瘤 患者进行准确分期，是制定治疗计划、判断预后，有效防止术后淋巴水肿的基础，也是淋巴 系统疾病诊断和治疗的关键。淋巴造影一直被认为是影像学显示淋巴管结构、判断淋巴结 病理性质的“金标准”。间质应用淋巴系统特异性造影剂进行MRI淋巴成像可以提供分辨率 高、显示范围广、有解剖背景对照的区域淋巴结、淋巴管三维立体图像，为特异性诊断淋巴 管、淋巴结疾病带来了新的希望。目前研究的MRI淋巴造影剂主要包括两大类，一类是超顺 磁性氧化铁及其衍生物，为T2阴性造影剂；另一类是多胺多羧酸类钆(Gd)配合物及其衍生 物，为Tl阳性造影剂，其能提供极好的信噪比，无磁化率伪影，给药剂量小，显影时间短，一 次扫描可以同时显示淋巴结和所引流的淋巴管，具有高的定性诊断敏感性、特异性，因此在 淋巴系统疾病的成像和诊断的研究中更多。目前应用得较多的是以含钆(Gd3+)化合物和螯合剂为主要原料，经螯合反应而 制得的一种小分子钆类螯合物。如公开号为CN101337078的专利公开了一种以氧化钆、二 乙三胺五醋酸和葡甲胺为原料，经鳌合反应、中和反应、浓缩等制备一种磁共振成像造影 剂——轧喷酸葡胺注射液的生产工序。公开号为CN1167639的专利公开了一种由钆喷酸二 钠、甘露醇、蔗糖为原料制备磁共振造影剂的方法。以上方法制备工艺简单，安全有效。当 其用于与淋巴造影时，由于其分子量低，粒径小，经组织间隙注射后可较快地进入毛细淋巴 管并随淋巴管引流至目标淋巴结。但是同时该类造影剂易通过自由扩散至毛细血管而进入 血液循环系统，不仅干扰了对淋巴管形态的观察与对淋巴回流功能状况的评估，也影响了 对目标淋巴结结构特征的显示，以致对淋巴结的性质无法判断。国内外研究者运用临床使 用广泛的小分子钆类造影剂，如钆贝酸葡甲胺(分子量约1KD)、钆喷酸葡胺注射液(分子量 为938)等采取皮内注射进行肢体淋巴水肿患者淋巴造影的临床和实验研究均证明了这一 点ο另外，有研究者把含钆造影剂吸附或包覆于微米级或纳米级的颗粒中，利用微粒 的粒径、表面电荷、吸附性等特殊参数及性能增强造影剂在特定领域的应用效果。公开号 为CN101637612的专利公开了一种钆造影剂与脂质形成的钆一脂质复合物呼吸道磁共振 喷雾造影剂，利用复合物所带的正电荷与呼吸道粘膜表面负电荷的静电作用，使钆有效的 分布到远端呼吸道粘膜表面，并借助脂质的表面活性作用，提高雾滴在粘膜表面分布的均 勻性，从而能完整、清晰地显示整个呼吸道粘膜表面。公开号为CN101433726的专利公开了 一种基于碳纳米管的磁共振造影剂及其制备方法，其为水溶性的填充顺磁性金属钆离子化 合物的碳纳米管，该造影剂是在经纯化氧化切割后的管状结构内部通过毛细管作用填充具有高成像能力的顺磁性金属钆的离子化合物而得，并以表面活性剂抑制填充过程中由于金 属离子引入而引起的碳纳米管的团聚从而提高填充的金属离子的含量，因此其弛豫度高。 申请号为201010023087. 6的专利专利技术了一种采用油包水型(W/Ο)反相乳液法制备掺杂含 钆(Gd)制剂的水溶性二氧化硅纳米微球的制备方法，制备出的含钆微球的粒径范围位于 50 200nm之间，可被选择性的被毛细淋巴管吸收而不透过毛细血管，因此可用于淋巴系 统特异成像，防止毛细血管的干扰，提高淋巴定性诊断的敏感性和特异性，同时降低对人体 的危害，是一种新型的高靶向含钆磁共振造影剂；但此种造影剂利用微球的尺寸效应实现 淋巴管的被动靶向，靶向过程较长，对MRI显影测试造成了不便，且影响了显影效果。将小分子阳性磁共振成像造影剂连接到大分子载体上，不仅能增加造影剂分子的 尺寸、降低分子旋转速率、提高弛豫率，而且使造影剂更易被网状内皮系统识别吞噬，可以 使大分子造影剂富集于淋巴组织，从而实现靶向成像的目的，以提高淋巴结定性诊断的敏 感性和特异性。与小分子造影剂相比，大分子亲淋巴磁共振造影剂有较长的峰值平台期， 在淋巴结肿瘤转移灶的检出率上有优势，肿瘤转移淋巴结表现为信号部分或全部的充盈缺 损区，在MRI淋巴造影中和炎性增生淋巴结的表现截然相反，这对提高淋巴结肿瘤转移诊 断的特异性、敏感性和磁共振引导下的穿刺活检有着潜在的应用价值。如周正杨等人合成 的以二氨基乙基乙二醇醚(EOEA)-二乙三胺五乙酸(DTPA)线性共聚合物为配体的大分 子造影剂Gd-poly-DTPA-EOEA、吴元魁等人制备的Gd标记的人血清白蛋白HAS-Gd_DTPA、 Herborn⑶等人合成的蛋白连接MS-325的Gd-DTPA等含钆大分子造影剂均具有一定的亲 淋巴特性，引入体内一定时间后可聚积在淋巴结内。公开号为CN1943791的专利公开了一 种肝靶向性高分子磁共振成像造影剂及其合成方法，以α，β-聚为主链，以半乳糖为靶向基团，二乙三胺五乙酸/L-酪氨酸甲酯衍生物为Gd3+配体，合 成了一种具有肝靶向性的、生物可降解的高分子磁共振成像造影剂，该造影剂的毒性较低， 生物相容性好，驰豫率高，具有较高的肝靶向性。公开号为CN101619106的专利公开了一种 多糖类大分子顺磁性金属配合物的合成方法，其涉及一类多糖类大分子顺磁性金属配合物 及合成方法和用途，以多糖类大分子作为载体，侧链含有开链的或环状的多氨多羧酸化合 物的配体化合物与顺磁性金属离子作用形成的顺磁性金属配合物，可用作对人或其他哺乳 动物的淋巴器官、淋巴管、淋巴系统、心血管系统的磁共振成像造影剂。公开号为CN1224622 的专利公开了一种肿瘤靶向造影剂的制备方法，其采用化学交联法将泛影葡胺、欧乃派克、 优维显等商用MRI造影剂与亲肿瘤物质磺胺嘧啶、四环素或抗肿瘤膜蛋白单克隆抗体、生 长因子受体类单克隆抗体连接，成为二元偶联物，也可是MRI造影剂通过人血清白蛋白与 亲肿瘤物质化学交联成三元偶联物，此造影剂具有在肿瘤组织部位聚焦的特性，能选择性 增加肿瘤病灶的信号强度，提高MRI扫描在肿瘤诊断中的特异性和敏感性。以上造影剂的制备方法在肝、肿瘤等特殊部位的靶向应用都取得了良好的效果， 但针对淋巴系统特异成像的研究较少，具有良好靶向性与信号强度的淋巴靶向造影剂更寥 寥无几 。现代医学对淋巴管的研究得知，毛细淋巴管管壁仅由一层扁的上皮细胞构成，连接 疏松，缺乏完整的基膜，通透性大，分子量大的物质主要靠其吸收。同时，淋巴管内具有淋巴 内皮透明质酸受体 LYVE-1 (Lymphatic vascular endothelial hyaluronan receptor-1)， LYVE-I通过介导细胞粘附，从组织间隙摄取透明质酸在淋巴内皮细胞内分解，并通过淋巴 内皮细胞的胞吞作用从组织间隙转运透明质酸进入淋巴。近来有报道用近红外线荧光染料链接透明质酸标记猪淋巴管内皮细胞透明质酸受体LYVE-I获得成功，证实了这一受体分 子的存在。相对于毛细血管，其内皮细胞却无此分子表达，这就为造影剂向淋巴管的主动靶本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于淋巴系统特异成像的含钆大分子造影剂，其特征在于该造影剂的结构式可表示为ＨＡ－ＤＴＰＡ－Ｇｄ，是通过二乙三胺五乙酸ＤＴＰＡ将透明质酸ＨＡ与钆离子Ｇｄ↑［３＋］连接，其分子结构为：＊＊＊ＨＡ－ＤＴＰＡ－Ｇｄ。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：胡劲，刘晓晟，许建荣，何丹农，
申请(专利权)人：上海纳米技术及应用国家工程研究中心有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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