稳定的非晶形头孢地尼制造技术

本发明专利技术涉及稳定的非晶形７－［２－（２－氨基噻唑－４－基）－２－羟基亚氨基乙酰胺］－３－乙烯基－３－头孢烯－４－羧酸（顺式异构体）及其制备方法，以及包含稳定的非晶形７－［２－（２－氨基噻唑－４－基）－２－羟基亚氨基乙酰胺］－３－乙烯基－３－头孢烯－４－羧酸（顺式异构体）的药用组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及稳定的非晶形7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰胺]-3-乙烯基-3-头孢烯(cephem)-4-羧酸(顺式异构体)、其制剂、它们的制备方法和含有所述稳定的非晶形化合物的药用组合物。 专利技术背景抗菌剂7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)(下文中称为″头孢地尼″)是头孢菌素族系中的半合成口服抗菌素。头孢地尼在美国以Omnicef胶囊剂和口服悬液剂的形式出售。Omnicef有效抗广谱细菌，包括金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)、流感嗜血菌(Hemophilusinflunzae)、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)、大肠杆菌(E.coli)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)和奇异变形菌，(Proteus mirabilis)。头孢地尼的制备首先公开于1985年12月17日授予的美国专利系列号4,559,334，而市售形式的头孢地尼(晶体A)的制备首先公开于1990年6月19日授予的美国专利系列号4,935,507，二者皆在此引入作为参考。 美国专利系列号4,559,334中的头孢地尼的制备叙述了晶状的非晶形原料。然而，所述非晶形原料不纯且不稳定。 本专利技术提供稳定的非晶形头孢地尼及其制剂、它们的制备方法以及其药用组合物和应用。包含头孢地尼的药用组合物可用于治疗细菌例如肺炎链球菌和流感嗜血菌的感染。 附图简述图1头孢地尼一水合物的X射线衍射图图2非晶形头孢地尼X射线图图3非晶形头孢地尼的FTIR图4保持25℃等温期间，非晶形头孢地尼的TGA差示热分析图图5Eudragit EPO单体的分子结构图6含Eudragit EPO的非晶形头孢地尼X射线图图7a采用所述纯组分的去褶合峰的头孢地尼/EPO谱的拟合图7b采用1612cm-1处的附加峰的头孢地尼/EPO谱的拟合图8保持25℃等温期间，Eudragit EPO中的非晶形头孢地尼的TGA差示热分析图。 图9PVP的分子结构图10非晶形头孢地尼/PVP、非晶形头孢地尼和PVP的FT-IR谱图11保持25℃等温期间，PVP中非晶形头孢地尼的TGA差示热分析图。 专利技术概述本专利技术涉及稳定的非晶形7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰胺]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)及其制备方法和包含稳定的非晶形7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰胺]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)的药用组合物。 专利技术详述本专利技术涉及稳定的非晶形7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰胺]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)及其制备方法和包含稳定的非晶形7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰胺]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)的药用组合物。 本专利技术还涉及通过将非晶形头孢地尼于溶剂例如但不限于水中混合，由非晶形头孢地尼制备头孢地尼(晶体A)。 本专利技术还涉及与任何阳离子聚合物结合的、稳定的非晶形7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰胺]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)。本专利技术还涉及与任何非晶形中性聚合物或共聚物结合的、稳定的非晶形7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰胺]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)。本专利技术还涉及与酸解离常数大于2的任何非晶形阳离子聚合物结合的、稳定的非晶形7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰胺]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)。 也可用阳离子聚合物制备稳定的非晶形头孢地尼。尤其是，稳定的非晶形头孢地尼可与酸解离常数大于2的非晶形阳离子聚合物结合。适用的阳离子聚合物包括但不限于Eudragit E系列的聚合物。 也可用中性聚合物或共聚物制备稳定的非晶形头孢地尼。适用的中性聚合物或共聚物包括但不限于PVP类、PVA类、PVP-PVA共聚物(copovidon)、HEC、HPMC、HPMCP(羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)。通过蒸发甲醇溶液制备和分离含PVP的非晶形头孢地尼。所述非晶形原料物理稳定。 也可用阴离子聚合物制备稳定的非晶形头孢地尼。适用的阴离子聚合物包括但不限于Eudragit L系列的聚合物和carbapols。 也可用大分子制备稳定的非晶形头孢地尼。适用的大分子包括但不限于糊精(葡萄糖聚合物)和麦芽糖糊精。 本专利技术还涉及与任何非晶形聚合物结合的、稳定的非晶形7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰胺]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)。本专利技术还涉及与聚乙烯吡咯烷酮或其它任何非晶形聚合物例如HPMC结合的、稳定的非晶形7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰胺]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)。 本专利技术还涉及稳定的非晶形7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰胺]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)，它是通过将头孢地尼水合物混合于有机溶剂中，再蒸发所述溶液而制成的。 采用装有2kW普通焦点(normal focus)X射线管和Peltier冷却锗固态检测器的XDS-2000/X射线衍射计(Scintag Inc.，Sunnyvale，CA)进行粉末X射线衍射(PXRD)。用DMSNT软件(1.37版)处理数据。X射线源是以45kV和40mA运作的铜丝。采用刚玉(Corundum)标准，每天检查测角计的校准。样品呈薄层置于零本底板上，在2-40°2θ范围内以每分钟2°2θ的速度被连续扫描。 粉末X射线衍射图的峰位以角位(2θ)与±0.1°的允许变异性描述。所述允许变异性详述于美国药典(1995)的1843-1884页。当比较两幅粉末X射线衍射图时，打算采用±0.1°的变异性。实际上，如果一图中的衍射峰被确定为所测峰位±0.1 °的角位(2θ)范围，且如果这些峰位范围重叠，那么这两个峰被认为具有相同的角位(2θ)。例如，如果一图中的衍射图峰经测定峰位为5.2°，为了比较，允许变异性则允许所述峰被确定在5.1°-5.3°范围的位置。如果另一衍射图中的对比峰经测定峰位为5.3°，为了比较，允许变异性则允许所述峰被确定在5.2°-5.4°范围的位置。因为这两个范围的峰位(即5.1°-5.3°和5.2°-5.4°)间有重叠，所以这两个被比峰被认为具有相同的角位(2θ)。 采用配有Nicolet NIC-PLAN显微镜的傅里叶变换红外光谱计(FTIR)(Nicolet Magna750 FT-IR光谱计，Nicolet InstrumentCorporation，Madison，WT)得到所述固体的变换红外光谱。所述显微镜具有MCT-A液氮冷却过的检测器。样品被卷在13mm×1mm BaF2圆盘样品架上；以4cm-1分辨度采集64次扫描。 在TA装置T本文档来自技高网...

【技术保护点】
稳定的非晶形７－［２－（２－氨基噻唑－４－基）－２－羟基亚氨基乙酰氨基］－３－乙烯基－３－头孢烯－４－羧酸（顺式异构体）。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2004-4-9 10/821,695书所限定的本发明的范围和性质中。权利要求1.稳定的非晶形7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)。2.一种药用组合物，它包含稳定的非晶形7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(顺式异构体)。3.一种治疗哺乳动物细菌感染的方法，其采用权利要求2的药用组合物。4.包含权利要求1的化合物的药用组合物，其中所述稳定的非晶形头孢地尼与聚合物或共聚物结合。5.包含权利要求1的化合物的药用组合物，其中所述稳定的非晶形头孢地尼与非晶形阳离子聚合物结合。6.权利要求5的药用组合物，其中的阳离子聚合物的酸解离常数大于2。7.权利要求5的药用组合物，其包含聚合物Eudragit。8.包含权利要求1的化合物的药用组合物，其中所述稳定的非晶形头孢地尼与非晶形聚合物、共聚物或大分子结合。9.一种药用组合物，其包含与...

【专利技术属性】
技术研发人员：NE塞尔弗，D劳，
申请(专利权)人：艾博特公司，
类型：发明
国别省市：US[]