α-卤代酮、α-卤代醇和环氧化物的制备方法技术

以工业规模有效生产α-卤代酮、α-卤代醇和环氧化物的方法。这些方法包括一种使通式(1)羧酸衍生物和由通式(2)α-卤代乙酸或其可接受的盐制得的金属烯醇盐之间的反应产物脱羧生产通式(3)α-卤代酮的方法，一种还原α-卤代酮(3)生产α-卤代醇的方法，和一种用碱处理α-卤代醇(11)使其闭环生产环氧化物的方法，上述方法特别适用于由α-氨基酸衍生物生产相应的光学活性α-卤代酮、α-卤代醇和环氧化物。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
α-卤代酮、α-卤代醇和环氧化物的制备方法                      
本专利技术涉及用α-卤代酸从羧酸衍生物或酯制备α-卤代酮的方法、经还原以上制得的α-卤代酮制备α-卤代醇的方法以及经还原上述制得的α-卤代醇制备环氧化物的方法。更具体地说，本专利技术涉及由氨基酸衍生物或氨基酸酯制备氨基卤代酮、氨基卤代醇和氨基环氧化物的技术以及由相应光学活性的氨基被保护的苯基丙氨酸酯制备光学活性的α-卤代酮、α-卤代醇和环氧化物的技术。由光学活性的苯基丙氨酸酯制得的α-卤代酮、α-卤代醇和环氧化物是重要的制药中间体化合物。                   
技术介绍
已知如下制备氨基卤代酮的方法：(1)一种制备氯代酮或氨基氯代酮的方法，它包括将氨基被保护的氨基酸转化为混合的酸酐，使酸酐与重氮甲烷反应产生氨基重氮酮，然后用盐酸处理该酮(Siegfried Fittkau等，Journal fur Praktische Chemie，529，1986)。(2)一种生产氨基氯代酮的方法，它包括将氨基被保护的氨基酸转化为混合的酸酐，使酸酐与重氮甲烷反应产生氨基重氮酮，以及用金属氯化物处理该酮(Japanese Kokai Publication Hei-5-117 169)。(3)一种生产氯代酮或氨基氯代酮的方法，它包括使氨基被保护的氨基酸酯与卤代甲基锂反应(J.Chem.Soc.Chem.Commun.，969，1994)。作为氨基卤代醇和氨基环氧化物的生产技术，如下的方法是已知的：(4)一种用还原剂(如硼氢化钠)将一般由上述方法(1)和(2)制得的α-氯代酮还原成α-卤代醇的方法和一种用碱进一步处理所述的α-卤代醇产生相应的环氧化物的方法(Tetrahedron，50，6333，1994；J.Medic.Chem.，37，1758，1994；J.Medic.Chem.，34，1221，1991)。(5)一种使锍内  盐作用于氨基被保护的氨基醛产生环氧化物的方法(Tetrahedron Lett.，30，5425，1989；J.Org.Chem.，50，4615，1985)。(6)一种使过酸作用于氨基被保护的烯丙基胺衍生物合成环氧化物的方法(Tetrahedron Lett.，35，4939，1994)。(7)一种将卤代甲基锂作用于氨基被保护的α-氨基醛产生氨基环氧化物的方法(WO93/23388)。作为工业方法，使用爆炸性重氮甲烷的方法(1)和(2)是不能令人满意的。方法-->(3)难于在工业规模上实施，部分原因是反应温度必须低于-70℃，另一部分原因是这种方法只适用于二苄基用作氨基保护基团的特殊情况。另外，将氯代酮还原成氯代醇的方法(4)在工业应用时也并非没有问题的，因为还没有建立氯代酮的工业生产方法。就环氧化物的生产而言，方法(5)、(6)和(7)的缺点在于：优先生成苏型环氧化物，而且如果不用特殊的氨基保护基团，不能得到赤型环氧化物。                    专利技术的概述在上述情况下，本专利技术提供一些工业规模上有效生产α-卤代酮、α-卤代醇和环氧化物的方法。考虑到开发将羧酸衍生物转化成α-氯代酮的有效工业方法应能最终形成生产相应氯代醇和环氧化物的有效工业规模方法，本专利技术人做了大量的工作，并发现使由α-卤代乙酸或其可接受的盐制得的金属烯醇盐与羧酸衍生物(特别是羧酸酯)反应，可以经原位脱羧安全地一步得到目标α-卤代酮。他们还发现，这种方法可被成功地用于将光学活性的α-氨基酸衍生物(特别是光学活性的α-氨基酸酯)转化成相应的光学活性α-卤代酮。本专利技术人还开发了通过将所述的α-卤代酮还原成α-卤代醇，再还原成环氧化物而由α-氨基衍生物(特别是α-氨基酸酯衍生物)生产光学活性卤代醇和环氧化物的2步法或3步法。基于上述发现开发了本专利技术。因此，本专利技术的目的在于提供一种通式(3)的α-卤代酮的生产方法(式中R1代表烷基、芳烷基或芳基；R2代表氢、烷基、芳烷基或芳基；X代表卤素)，这种方法包括使通式(1)的羧酸衍生物        R1COA      (1)(式中R1的定义同上，A代表离去基团)或通式(4)的羧酸酯        R1CO2R3    (4)(式中R1和R3各自代表烷基、芳烷基或芳基)与由通式(2)的α-卤代乙酸制得的金属烯醇盐-->(式中R2和X的定义同上，即R2代表氢、烷基、芳烷基或芳基；X代表卤素)或其可接受的盐反应，然后使反应产物原位脱羧；一种还原α-卤代酮生产通式(11)的α-卤代醇的方法(式中R1、R2和X的定义同上)；一种用碱处理上述α-卤代醇生产通式(13)的环氧化物的方法(式中R1和R2的定义同上)；以及用通式(8)(式中R5代表氢、烷基、芳烷基或芳基；A代表离去基团；P1和P2各自代表氢或氨基保护基团，或共同代表邻苯二甲酰基)、或通式(10)(式中R3代表烷基、芳烷基或芳基；R5代表氢、烷基、芳烷基或芳基；P1和P2各自代表氢或氨基保护基团，或共同代表邻苯二甲酰基)的氨基酸酯生产氯代酮(9)、氯代醇(12)和环氧化物(14)的方法，特别是一种用光学活性的L-苯基丙氨酸酯或D-苯基丙氨酸酯生产相应的光学活性氯代酮、氯代醇和环氧化物的方法。-->                        附图简介图1是实施例10制得的L-(N-甲氧羰基)-苯基丙氨酰基氯甲烷(II)的NMR谱图。图2是实施例10制得的L-(N-甲氧羰基)-苯基丙氨酰基氯甲烷(II)的IR光谱图。图3是实施例13制得的L-(N-苄氧羰基)-苯基丙氨酰基氯甲烷(III)的NMR谱图。图4是实施例13制得的L-(N-苄氧羰基)-苯基丙氨酰基氯甲烷(III)的IR光谱图。图5是实施例14制得的L-(N-叔丁氧羰基)-苯基丙氨酰基氯甲烷(IV)的NMR谱图。图6是实施例14制得的L-(N-叔丁氧羰基)-苯基丙氨酰基氯甲烷(IV)的IR光谱图。图7是实施例22制得的L-(N-乙氧羰基)-苯基丙氨酰基氯甲烷(V)的NMR谱图。图8是实施例22制得的L-(N-乙氧羰基)-苯基丙氨酰基氯甲烷(V)的IR光谱图。图9是实施例24制得的L-(N-甲氧羰基)-苯基丙氨酰基氯代醇(VI)的NMR谱图。图10是实施例24制得的L-(N-甲氧羰基)-苯基丙氨酰基氯代醇(VI)的IR光谱图。图11是实施例25制得的L-(N-甲氧羰基)-苯基丙氨酰基环氧化物(VII)的NMR谱图。图12是实施例25制得的L-(N-甲氧羰基)-苯基丙氨酰基环氧化物(VII)的IR光谱图。图13是实施例26制得的L-(N-叔丁氧羰基)-苯基丙氨酰基氯代醇(VIII)的NMR谱图。图14是实施例26制得的L-(N-叔丁氧羰基)-苯基丙氨酰基氯代醇(VIII)的IR光谱图。图15是实施例27制得的L-(N-叔丁氧羰基)-苯基丙氨酰基环氧化物(IX)的NMR谱图。图16是实施例27制得的L-(N-叔丁氧羰基)-苯基丙氨酰基环氧化物(IX)的IR光谱图。图17是实施例28制得的L-(N-苄氧羰基)-苯基硫代丙氨酰基氯甲烷(X)的NMR谱图。图18是实施例28制得的L-(N-苄氧羰基)-苯基硫代丙氨酰基氯甲烷(X)的IR-->光谱图。       本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式(3)α-卤代酮的生产方法式(2)中R1代表烷基、芳烷基或芳基，R2代表氢、烷基、芳烷基或芳基，X代表卤素；这种方法包括使通式(1)的羧酸衍生物                R1COA                    (1)式(1)中R1的定义同上，A代表离去基团；与由通式(2)的α-卤代乙酸制得的金属烯醇盐式(2)中R2和X的定义同上；或其可接受的盐反应，然后使反应产物原位脱羧。

【技术特征摘要】
1995.02.03 JP 39266/95;1995.09.26 JP 273547/951.一种通式(3)α-卤代酮的生产方法式(2)中R1代表烷基、芳烷基或芳基，R2代表氢、烷基、芳烷基或芳基，X代表卤素；这种方法包括使通式(1)的羧酸衍生物                R1COA                    (1)式(1)中R1的定义同上，A代表离去基团；与由通式(2)的α-卤代乙酸制得的金属烯醇盐式(2)中R2和X的定义同上；或其可接受的盐反应，然后使反应产物原位脱羧。2.一种通式(3)的α-卤代酮的生产方法式(3)中R1代表烷基、芳烷基或芳基，R2代表氢、烷基、芳烷基或芳基，X代表卤素；这种方法包括使通式(4)的羧酸酯      R1CO2R3          (4)式(4)中R1和R3各自代表烷基、芳烷基或芳基；与由通式(2)的α-卤代乙酸制得的金属烯醇盐式(2)中R2和X的定义同上；或其可接受的盐反应，然后使反应产物原位脱羧。3.如权利要求1所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于由α-卤代乙酸制得的金属烯醇盐或其可接受的盐是烯醇镁。4.如权利要求3所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于烯醇镁是通过使通式(5)的氨基镁式(5)中B和D各自代表烷基、芳烷基、芳基或甲硅烷基、或共同代表环烷基；  Y代表或卤素；与通式(2)的α-卤代乙酸R2代表氢、烷基、芳烷基或芳基，X代表卤素；或其可接受的盐反应制得的。5.如权利要求4所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于通式(5)的化合物是二异丙氨基氯化镁。6.如权利要求3所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于烯醇镁是通过使通式(6)的格氏试剂    R4MgZ        (6)式(6)中R4代表烷基、芳烷基或芳基，Z代表卤素或R4；与通式(2)的α-卤代乙酸式(2)中R2代表氢、烷基、芳烷基或芳基，X代表卤素；或其可接受的盐反应制得的。7.如权利要求6所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于通式(6)的化合物是叔丁基氯化镁。8.如权利要求6或7所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于反应是在胺存在下进行的。9.如权利要求8所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于胺是仲胺或叔胺。10.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、  8或9所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于α-卤代乙酸的可接受盐是α-卤代乙酸的钠盐。11.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于α-卤代乙酸的可接受盐是通式(7)的α-卤代乙酸的镁盐式(7)中R2与上述定义相同，W代表卤素或12.如权利要求11所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于α-卤代乙酸的镁盐是由α-卤代乙酸的钠盐和卤化镁或硫酸镁制备的。13.如权利要求11所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于α-卤代乙酸的镁盐是由α-卤代乙酸和金属镁制备的。14.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于α-卤代乙酸是一氯乙酸。15.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于α-卤代乙酸的可接受盐是α-卤代乙酸的铵盐。16.如权利要求1或2所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于由α-卤代乙酸或其可接受的盐制得的金属烯醇盐是一氯乙酸的二价阴离子锂。17.如权利要求1或2所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于由α-卤代乙酸或其可接受的盐制得的金属烯醇盐是一氯乙酸的二价阴离子镁。18.一种通式(9)α-卤代酮的生产方法式(9)中R2代表氢、烷基、芳烷基或芳基，R5代表氢、烷基、芳烷基或芳基，P1和P2各自代表氢或氨基保护基团，或共同代表邻苯二甲酰基，X代表卤素；这种方法包括使通式(8)的氨基酸衍生物式(8)中R5、P1和P2与上述定义相同，A代表离去基团；与由通式(2)的α-卤代乙酸式(2)中R2和X与上述定义相同；或其可接受的盐制得的金属烯醇盐反应，然后使反应产物原位脱羧。19.一种通式(9)α-卤代酮的生产方法式(9)中R2代表氢、烷基、芳烷基或芳基，R5代表氢、烷基、芳烷基或芳基，P1和P2各自代表氢或氨基保护基团，或共同代表邻苯二甲酰基，X代表卤素；这种方法包括使通式(10)的氨基酸酯衍生物式(10)中R3代表烷基、芳烷基或芳基，R5、P1和P2与上述定义相同；与由通式(2)的α-卤代乙酸式(2)产物原位脱羧。20.如权利要求19所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于氨基酸酯衍生物是光学活性的L-氨基酸酯衍生物或光学活性的D-氨基酸酯衍生物。21.如权利要求20所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于氨基酸酯衍生物是光学活性的L-苯基丙氨酸酯衍生物或光学活性的D-苯基丙氨酸酯衍生物。22.如权利要求21所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于光学活性的L-苯基丙氨酸酯衍生物或光学活性的D-苯基丙氨酸酯衍生物是选自叔丁氧羰基保护的L-苯基丙氨酸酯、苄氧基羰基保护的L-苯基丙氨酸酯、甲氧羰基保护的L-苯基丙氨酸酯和乙氧羰基保护的L-苯基丙氨酸酯的衍生物。23.如权利要求18、19、20、21或22所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于由α-卤代乙酸或其可接受的盐制得的金属烯醇盐是烯醇镁。24.如权利要求23所述的α-卤代酮的生产方法，其特征在于烯醇镁...

【专利技术属性】
技术研发人员：西山章，菅河忠志，真锅肇，井上健二，吉田典隆，
申请(专利权)人：钟渊化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP