本发明专利技术涉及化学领域中药物中间体15‑酮的制备方法。所述制备方法包括如下步骤：⑴在第一有机溶剂中，加入(‑)‑苯甲酰科里内酯、氧化剂以及催化剂进行氧化反应得到反应液A；⑵向步骤⑴得到的反应液A中滴加稀酸后搅拌过滤，滤液直接用第一有机溶剂提取后，用水洗涤有机相，用干燥剂脱水后，过滤，得到(‑)‑苯甲酰科里内酯醛溶液；⑶向步骤⑵得到的(‑)‑苯甲酰科里内酯醛溶液中加入维悌希试剂进行维悌希反应得到反应液B，浓缩，加入第二有机溶剂，降温，析晶，得到结晶液；⑷将步骤⑶得到的结晶液过滤，用第三有机溶剂洗涤滤饼，用第一有机溶剂溶解滤饼除杂，过滤，浓缩，得到油状物。该发明专利技术具有产品质量好等优点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学制药领域中前列腺素类药物中间体。
技术介绍
前列腺素（prostaglandins，简称PG)是一大类具有广泛生理作用的生物活性物 质，对人体的生殖系统、中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统、胃肠道平滑肌等具有多种重 要的生理调节功能，因此PG化合物作为一类重要药物，用于调经、抗早孕、引产、催产、降血 压、抗血凝、抗肿瘤、治疗气喘和胃溃疡病等。 天然的前列腺素多存在于动物的精囊中，由于含量低，提取困难，稳定性差，于是 人们相继全合成了一系列前列腺素物质或类似物，以满足临床需求。其中15-酮是全合成前 列腺素的关键中间体，它可用于卡前列甲酯、卡前列素氨丁三醇、地诺前列素、阿巴前列素 以及前列地尔等药物的合成中。 15-酮，化学名为：（3aR，4R，5R，6aS)-5-(苯甲酰氧基)六氢-4--2H-环戊并呋喃-2-酮，结构式见附图l。15-酮纯品为白色针状结晶，熔点 63.0~63.8°C，比旋度！《t_113°°(C 1.18,氯仿）；该物质易溶于二氯甲烷和氯仿，能溶于 甲醇和乙醇，在水中几乎不溶。目前，在文献和专利中有关于15-酮合成方法的报道，但在大 规模工业化时都存在一定问题和局限性。如在US20090124695, "Prostaglandin Ei and E2 analogs for the treatment of various medical conditions''专利中用通过外贝勾苯甲 酰科里内酯醛为原料，在二氯甲烷和四氢呋喃两种混合溶剂中与（2-氧代庚基)膦酸二甲酯 反应，后处理繁琐，产物需要用硅胶柱层析分离纯化，不适合工业化生产。W02007091697 "Method for preparing prostaglandin derivative"专利中同样需要硅胶柱层析进行纯 化且得到的终产物为油状物，虽然收率达到91.5%，但由于质量差，含量低的缺点，同样工业 化生产存在问题。Journal of Organic Chemistry, 68(16)，p6437_6439(2003)中，在四 氢呋喃中（2-氧代庚基)膦酸二甲酯与氢钠作用，引入下侧链，经柱层析后，所得产物为油状 物，存在质量差、含量低以及工业生产存在较大安全隐患等缺点。Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 15(7)， pl873_1876 (2005)与Journal of Organic Chemistry, 73 (18)，p7213-7218 (2008)中，以苯甲酰科里内酯醛作为反应原料，反应中用到强碱性试剂 LiHMDS或NaHMDS，因在强碱性条件下会使原料的内酯环发生开环反应，文中报道收率为80% ~96%油状物，并未提到含量，且反应温度-78°C不易控制。因此，研制开发一种操作简便、收 率高、产品质量好、成本低、适合工业化生产的是目前亟待解决的新课题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种前列腺素类药物中间体。该方法具 有原料来源不受限制，产品质量好，操作简单、成本低，适合工业化等优点。 本专利技术的目的是这样实现的:一种，所述15-酮的化学名为(3aR， 4R，5R，6aS)-5-(苯甲酰氧基)六氢-4--2H-环戊并呋喃- 2-酮，所述制备方法包括如下步骤： ⑴在第一有机溶剂中，加入(-)_苯甲酰科里内酯、氧化剂以及催化剂进行氧化反应得 到反应液A; ⑵向步骤⑴得到的反应液A中滴加稀酸后搅拌过滤，滤液直接用第一有机溶剂提取 后，用水洗涤有机相，用干燥剂脱水后，过滤，得到(-)_苯甲酰科里内酯醛溶液； (3)向步骤⑵得到的(-)_苯甲酰科里内酯醛溶液中加入维悌希试剂进行维悌希反应得 到反应液B，浓缩，加入第二有机溶剂，降温，析晶，得到结晶液； ⑷将步骤⑶得到的结晶液过滤，用第三有机溶剂洗涤滤饼，用第一有机溶剂溶解滤饼 除杂，过滤，浓缩，得到油状物； 所述的制备方法还包括步骤(5)，对步骤(4)得到的所述油状物进行重结晶，所述重结 晶为向所述油状物中加入第二有机溶剂，降温，析晶，过滤，干燥，得到15-酮固体;所述的第 一有机溶剂选自三氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或几种，优选二氯甲烷;在步骤⑴ 中，所述的氧化剂选自二环己基碳二亚胺-二甲基亚砜;所述的催化剂选自磷酸、三氟乙酸、 吡啶-三氟乙酸或吡啶-磷酸中的一种或几种，优选吡啶-三氟乙酸;所述的第一有机溶剂、 (-)-苯甲酰科里内酯、催化剂和氧化剂为一次性加入到反应体系中；在步骤⑴中，所述氧化 反应的温度为l〇°C~40°C，优选20~25°C;所述氧化反应的时间为4~8h，优选4~6h，所述 (-)_苯甲酰科里内酯与氧化剂的重量比为1:2.5~6.1;在步骤(2)中，所述的酸选自盐酸、 硫酸、氢溴酸中的一种或几种，优选盐酸;所述稀酸的稀释体积比例为，浓酸:水=3: 200;所 述用第一有机溶剂提取的次数为两次，用水洗涤有机相的次数为两次，所述干燥剂选自无 水硫酸钠、无水硫酸镁、无水碳酸钾中的一种或几种，优选无水硫酸钠;所述搅拌的时间为 10-30分钟，优选时间为20分钟；在步骤⑶中，所述的第二有机溶剂选自异丙醇、甲醇、乙醇 中的一种或几种，优选乙醇;所述的第二有机溶剂优选为无水有机溶剂;所述的维悌希试剂 为1-三苯基膦-2-庚酮，所述维悌希反应的反应时间为6~12h，优选6~8h;所述维悌希反应 的反应温度为15~40°C，优选20~30°C;所述的浓缩是指于30~40°C下减压浓缩，所述的析 晶是指在〇~_18°C充分析晶，优选在-5~-10°C的温度下充分析晶，所述析晶的时间为6~ 12h，优选时间为8~12h;在步骤⑷中，所述的第三有机溶剂选自异丙醚、乙醚或甲基叔丁基 醚中的一种或几种，优选异丙醚;所述用第三有机溶剂洗涤滤饼次数为两次;所述的浓缩是 指于25~40°C下减压浓缩;所述的杂质包括1，3_二环己基脲;所述的析晶温度为0~-18°C， 优选-5~-10 °C，所述析晶的时间为6~12h，优选的时间为8~12h;所述干燥是指在20~40 °C条件下真空干燥;在所述步骤（1)中（-)-苯甲酰科里内酯的质量与第一有机溶剂的体积 比为1:8~15,优选的质量体积比为1:12;所述的(-)-苯甲酰科里内酯的质量与在所述步骤 (3 )中使用的第二有机溶剂的体积比为1: 3~10，优选的质量体积比为1:6.25;所述(-)-苯 甲酰科里内酯的质量与在所述步骤(4)中使用的第三有机溶剂的体积比为1:1~3,优选的 质量体积比为1:2;所述质量的单位为克，所述体积的单位为毫升;所述的（-)-苯甲酰科里 内酯的质量与在所述步骤(5 )中使用的第二有机溶剂的体积比为1: 2~3，优选的质量体积 比为 1:2.25 ~2.5。本专利技术的要点在于。其化学原理是：（1)伯醇控制氧化为醛的方 法较多，选择性氧化为醛同时避免过氧化的发生是合成15-酮的关键步骤，由于磷酸酸性较 强来催化反应导致内酯开环，从而增多了副反应。综合考虑在温和条件下用吡啶-三氟乙酸 盐来做催化剂避免了内酯的开环和过氧化反应的发生，提高了苯甲酰科里内酯醛的质量。 由于苯甲酰科里内酯醛稳定性差本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种15‑酮的制备方法，所述15‑酮的化学名为(3aR,4R,5R,6aS)‑5‑(苯甲酰氧基)六氢‑4‑[(1E)‑(3‑氧代‑1‑辛烯‑1‑基)]‑2H‑环戊并[b]呋喃‑2‑酮，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：⑴ 在第一有机溶剂中，加入(‑)‑苯甲酰科里内酯、氧化剂以及催化剂进行氧化反应得到反应液A；⑵ 向步骤⑴得到的反应液A中滴加稀酸后搅拌过滤，滤液直接用第一有机溶剂提取后，用水洗涤有机相，用干燥剂脱水后，过滤，得到(‑)‑苯甲酰科里内酯醛溶液；⑶ 向步骤⑵得到的(‑)‑苯甲酰科里内酯醛溶液中加入维悌希试剂进行维悌希反应得到反应液B，浓缩，加入第二有机溶剂，降温，析晶，得到结晶液；⑷ 将步骤⑶得到的结晶液过滤，用第三有机溶剂洗涤滤饼，用第一有机溶剂溶解滤饼除杂，过滤，浓缩，得到油状物。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：赵会，王玉军，杨亚圣，刘九知，朱君，徐瑞，祝春艳，阎欢，
申请(专利权)人：东北制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁;21
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