【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药，具体涉及一种左旋多巴鼻喷雾剂及其制备方法及应用。
技术介绍
1、帕金森症(parkinson's disease，pd)是一种常见的神经系统退行性疾病，患病人数较多；该病的发病原因和机理较多，是综合性致病结果，主要病理改变为黑质致密部位多巴胺(dopamine，da)能神经元丢失和路易小体形成，其主要生化改变为纹状体区缺乏多巴胺，多巴胺于乙酰胆碱递质失衡，导致乙酰胆碱功能相对亢进。临床患者的主要症状有运动迟缓、静止性震颤、肌强直和姿势平衡障碍等运动症状，同时伴嗅觉障碍、便秘、睡眠障碍等非运动症状，目前常用治疗手段包括药物治疗、手术治疗、康复治疗等，但无法治愈，只能缓解症状、改善患者生活质量，其治疗亟需重视。
2、用于pd疾病治疗的药物主要有多巴胺类(左旋多巴、多巴胺受体激动剂等)与胆碱类(盐酸苯海索、甲磺酸苯扎托品、盐酸丙环定等)。其中，左旋多巴(levodopa，lda)是多巴胺的代谢前体，外周补充的左旋多巴可通过血脑屏障在脑内经多巴脱羧酶脱羧转变为多巴胺，从而发挥替代治疗的作用，是帕金森症的标准疗法，也是帕金森药物治疗中最有效的对症治疗药物。此外，左旋多巴在潮湿状态下不稳定，易发生氧化。目前，在全球范围内，与左旋多巴相关的制剂多为经口服途径给药的左旋多巴片剂、胶囊剂、颗粒剂、吸入剂等固体制剂。但其口服后仅有1％能经中性氨基酸载体转运至脑内纹状体组织转化为多巴胺而发挥作用，起效缓慢，生物利用度低，给药剂量大。超过95％的左旋多巴被广泛分布于外周组织中的脱羧酶转化为多巴胺，导致不良反应如心血管
3、相较而言，鼻腔给药制剂可将药物自嗅区直接递送至大脑，绕过血脑屏障，具有快速起效，提高左旋多巴的入脑效率，降低给药剂量，避免胃肠反应等显著优势。目前已有多种用于中枢神经系统疾病的鼻腔给药制剂上市，如用于治疗偏头痛的佐米曲普坦鼻喷雾剂和舒马曲普坦鼻喷雾剂用于缓解疼痛的阿片类药物酒石酸布托啡诺鼻喷雾剂(butorphanol)和枸橼酸芬太尼鼻喷雾剂用于癫痫治疗的地西泮鼻喷雾剂咪达唑仑鼻喷雾剂及用于抑郁症治疗的艾司氯胺酮鼻喷雾剂等均已经fda批准上市，充分证明了左旋多巴经鼻腔给药途径用于帕金森症治疗的可行性与临床前景。
4、口服左旋多巴、普拉克索是帕金森病临床治疗中的常用药物。因为多巴胺难以顺利穿透血脑屏障，需为患者补充左旋多巴这一多巴胺的前体。当左旋多巴进至脑部，为多巴胺能神经元所摄取之后，可经脱羧反应转变成多巴胺，从而发挥药理作用。左旋多巴被机体吸收之后，其中95％的药物于外周发生脱羧反应，形成多巴胺，仅有1％的药物穿透血脑屏障，进至脑中。
5、鼻腔与脑组织间存在着解剖学上的直接联系：鼻腔的嗅粘膜上皮含双极嗅细胞，由其形成的嗅神经穿过筛板进入中枢神经系统的嗅球，因此，鼻腔给左旋多巴后部分药物可经嗅粘膜吸收进入嗅球或脑脊液(csf)，从而绕过血脑屏障(bbb)直接转运入脑，发挥中枢治疗作用。因此鼻腔给药起效快、脑内生物利用度高、能减少左旋多巴的用量，减少不良反应。
6、对于鼻脑递送制剂而言，药物在嗅区的吸收量对其药效至关重要。嗅区黏膜的面积极小(1～5cm2)，仅占鼻腔总面积的3％～5％，如何使药物沉积于嗅区，提高药物的递送效率，促进药物在鼻腔黏膜部位的吸收是左旋多巴鼻喷雾剂的研发重点与难点。此外由于左旋多巴潮湿时在空气中极易氧化，目前已上市的左旋多巴液体制剂仅有需要冷冻保存的卡左双多巴肠凝胶(空肠内持续输注)一种，其稳定性是左旋多巴鼻喷雾剂研发的另一难点。
技术实现思路
1、本专利技术第一方面的目的，在于提供一种药物组合物。
2、本专利技术第二方面的目的，在于提供上述组合物的制备方法。
3、本专利技术第三方面的目的，在于提供上述药物组合物的应用。
4、本专利技术第四方面的目的，在于提供十二烷基-β-d-麦芽糖苷作为吸收促进剂在制备左旋多巴药物制剂中的应用。
5、本专利技术所采取的技术方案是：
6、本专利技术的第一方面，提供一种药物组合物，包括药物、吸收促进剂；所述药物为左旋多巴和/或多巴丝肼和/或卡比多巴；所述吸收促进剂为十二烷基-β-d-麦芽糖苷、十四烷基-β-d-麦芽糖苷、壳聚糖、蔗糖十二烷酸酯、羧甲基壳聚糖、牛黄胆酸钠中的至少一种。
7、优选地，所述吸收促进剂为十二烷基-β-d-麦芽糖苷。
8、优选地，所述药物组合物还包括助悬剂、抗氧剂、润湿剂、抑菌剂中的至少一种。
9、优选地，所述助悬剂为微晶纤维素-羧甲基纤维素钠rc591或cl611，卡波姆934、940中的至少一种。
10、优选地，所述微晶纤维素-羧甲基纤维素钠包括微晶纤维素-羧甲基纤维素钠rc591、cl611等。
11、优选地，所述卡波姆包括卡波姆934、940等。
12、优选地，所述助悬剂为微晶纤维素-羧甲基纤维素钠rc591。
13、优选地，所述抗氧剂为抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、焦亚硫酸钠中的至少一种。
14、优选地，所述抗氧剂为焦亚硫酸钠。
15、优选地，所述润湿剂可为聚山梨酯、泊洛沙姆中的至少一种。
16、优选地，所述润湿剂可为聚山梨酯。
17、优选地，所述聚山梨酯为聚山梨酯80。
18、优选地，所述抑菌剂为苯扎氯铵、苯扎溴铵、季铵盐类、西曲溴铵、苯氧乙醇、苯甲酸钠、苯乙醇中的至少一种。
19、优选地，所述抑菌剂为苯扎氯铵。
20、优选地，所述药物组合物包括：0.5％～20％w/w的药物、1％～3％w/w的助悬剂；0.1％～3％w/w的抗氧剂：0.1％～0.5％w/w的吸收促进剂；0.01％～0.03％w/w的润湿剂；0.01％～0.024％w/w的抑菌剂。
21、优选地，所述药物组合物(多巴丝肼)包括：0.5％～15％w/w的左旋多巴或其药学上可接受的盐、0.125％～3％w/w的苄丝肼或其药学上可接受的盐；1.0％～2％w/w的助悬剂；0.2％～3％w/w的抗氧剂；0.05％～0.5％w/w的吸收促进剂；0.005％～0.03％w/w的润湿剂；0.005％～0.03％w/w的抑菌剂。
22、优选地，所述左旋多巴组合物包括：1％～20％w/w的左旋多巴或其药学上可接受的盐、1％～3％w/w的助悬剂；0.1％～3％w/w的抗氧剂：0.1％～0.5％w/w的吸收促进剂；0.01％～0.03％w/w的润湿剂；0.01％～0.024％w/w的抑菌剂。
23、优选地，所述药物组合物包括：1％～15％w/w的或其药学上可接受的盐、1.2％～2％w/w的助悬剂；0.2％～1％w/w的抗氧剂：0.2％～0.3％本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种药物组合物，包括药物、吸收促进剂；所述药物为左旋多巴和/或苄丝肼和/或卡比多巴或其药学上可接受的盐；
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括助悬剂、抗氧剂、润湿剂、抑菌剂中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述助悬剂为微晶纤维素-羧甲基纤维素钠、卡波姆中的至少一种；
4.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：0.5％～20％w/w的药物、1％～3％w/w的助悬剂；0.1％～3％w/w的抗氧剂：0.1％～0.5％w/w的吸收促进剂；0.01％～0.03％w/w的润湿剂；0.01％～0.024％w/w的抑菌剂；
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括pH调节剂，用于调节药物组合物pH为5.0～6.5；优选地，所述药物组合物还包括渗透压调节剂，用于调节药物组合物渗透压为270～350mOsm/kg；优选地，所述药物组合物还包括水。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物为药物微粉；优选地，
7.根据权利要求1～6任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为喷雾剂；优选地，所述药物组合物的给药方式为经鼻给药。
8.权利要求7所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
9.权利要求1～7任一项所述药物组合物在制备帕金森药物中的应用。
10.十二烷基-β-D-麦芽糖苷在制备左旋多巴和/或苄丝肼和/或卡比多巴鼻喷雾剂中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，包括药物、吸收促进剂；所述药物为左旋多巴和/或苄丝肼和/或卡比多巴或其药学上可接受的盐；
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括助悬剂、抗氧剂、润湿剂、抑菌剂中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述助悬剂为微晶纤维素-羧甲基纤维素钠、卡波姆中的至少一种；
4.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：0.5％～20％w/w的药物、1％～3％w/w的助悬剂；0.1％～3％w/w的抗氧剂：0.1％～0.5％w/w的吸收促进剂；0.01％～0.03％w/w的润湿剂；0.01％～0.024％w/w的抑菌剂；
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物...
【专利技术属性】
技术研发人员：岳霄，张雪娟，王亚龙，李峰，汤宇，陈航平，
申请(专利权)人：广州新济药业科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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