【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药，涉及一种基于超声响应的仿生表观遗传纳米调节剂及其制备方法和应用，尤其涉及一种基于超声响应的仿生表观遗传纳米调节剂及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
1、免疫疗法已成为一种强有力的癌症治疗方法，然而，临床试验表明，只有一小部分患者获得了持久的益处。这主要是由于癌症的免疫逃逸机制。其中一个原因是肿瘤抗原水平低，抗原呈递细胞(apcs)向t细胞呈递抗原的能力不足。另外，对于抗pd-1/pd-l1治疗具有低反应和高耐药性的癌症类型(乳腺癌和结肠癌)，mhc-i表达下调，导致t细胞无法准确识别肿瘤细胞。
2、最近有报道称，表观遗传疗法如dna甲基转移酶抑制剂(dnmti)不仅可以上调肿瘤相关抗原的表达，还可以通过癌睾丸抗原(cta)诱导肿瘤细胞上主要组织相容性复合体(mhc)i类分子的增强以增强抗原呈递，诱导dc成熟，从而显著影响肿瘤微环境(tme)，抑制免疫抑制细胞(mdscs和treg)，激活抗肿瘤t效应细胞，从而最终提高t细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤。
3、表观遗传疗法可以进一步与其他抗癌疗法(包括免疫疗法、化疗、放疗、分子靶向治疗、光热疗法、光动力疗法、光声成像等疗法)联合，通过不同的机制协同提高抗肿瘤效率。声动力疗法(sdt)因其具有无创和时空可控特性，成为辅助抗肿瘤治疗的首选方案。采用sdt与表观遗传遗传调控的联合治疗可提高癌细胞的免疫原性，增强了apc呈递抗原的能力，并可逆转免疫抑制性tme，从而启动全身抗肿瘤免疫反应，通过产生持久的免疫记忆，有效防止肿瘤复发和转
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种基于超声响应的仿生表观遗传纳米调节剂及其制备方法和应用，尤其涉及提供一种基于超声响应的仿生表观遗传纳米调节剂及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。
2、所述仿生表观遗传纳米调节剂通过超声辐照诱导肿瘤细胞的免疫原性死亡，释放大量损伤相关分子模式(damps)，通过调控肿瘤细胞表观遗传，上调肿瘤细胞表面ⅰ类组织相容性复合物(mhc-ⅰ)表达，增加mhc-ⅰ抗原肽复合物形成，能够有效地提高t细胞对肿瘤细胞的识别，增强抗肿瘤免疫反应。
3、为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：
4、第一方面，本专利技术提供一种基于超声响应的仿生表观遗传纳米调节剂，所述基于超声响应的仿生表观遗传纳米调节剂包括：脂质纳米核心和与其融合的杂合生物膜；
5、所述脂质纳米核心包括：脂质体和负载其脂相中的声敏剂以及负载其水相中的dna甲基转移酶抑制剂；
6、所述杂合生物膜包括血小板膜和与其膜融合的类囊体膜。
7、本专利技术基于磷脂双分子层仿生纳米平台，通过膜融合技术构建了一种特定结构的仿生表观遗传纳米调节剂，其中血小板膜可避免该纳米平台被巨噬细胞吞噬，从而避免免疫清除，增加血液循环时间，同时借助于血小板上p-选择素作用靶向肿瘤部位；其中类囊体膜缓解肿瘤免疫微环境的缺氧问题，通过催化过氧化氢生成氧气，在超声辐射下声敏剂将氧气转变为活性氧(ros)杀伤肿瘤细胞；同时在超声辐射下该仿生表观遗传纳米调节剂逐渐分解并释放dna甲基转移酶抑制剂缓解肿瘤免疫抑制性微环境，促使肿瘤细胞免疫原性死亡，同时增强肿瘤表面抗原mhc-ⅰ的表达及对抗原的递呈，可以招募更多的细胞毒性t淋巴细胞浸润到肿瘤部位，恢复了t细胞介导的免疫应答的功能。声敏剂与dna甲基转移酶抑制剂协同作用，可有效抑制肿瘤包括抗pd-1耐药肿瘤的生长，诱导长期免疫记忆效应，防止肿瘤的转移和复发。这为抗pd-1耐药肿瘤的治疗提供了一种有意义的方法。
8、优选地，所述脂质体的制备原料包括磷脂、胆固醇和dspe-peg。
9、优选地，所述磷脂包括大豆卵磷脂。
10、优选地，所述dspe-peg中peg的数均分子量为1000-4000，例如4000、4000、4000、4000、4000、4000、4000等。
11、优选地，所述声敏剂包括血卟啉单甲醚(本专利技术中可简写为hmme)。
12、优选地，所述dna甲基转移酶抑制剂包括泽布拉林(本专利技术中可简写为zeb)。
13、优选地，所述脂质体与声敏剂的质量比为(1-10):(0.1-1)，其中(1-10)中的具体点值可选择为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10等，其中(0.1-1)中的具体点值可选择为0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1等。
14、优选地，所述脂质纳米核心的粒径为100-130nm，例如105nm、110nm、120nm、125nm、128nm、130nm等。
15、优选地，所述杂合生物膜的粒径为130-150nm，例如130nm、135nm、140nm、142nm、145nm、150nm等。
16、优选地，所述仿生表观遗传纳米调节剂的粒径为170-200nm，例如170nm、175nm、180nm、185nm、190nm、200nm等。
17、优选地，所述声敏剂与dna甲基转移酶抑制剂的质量比为(1-10):(1.5-15)，其中(1-10)中的具体点值可选择为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10等，其中(1.5-15)中的具体点值可选择为1.5、2、4、6、8、10、12、14、15等。
18、优选地，所述血小板膜与类囊体膜的蛋白浓度比为(1-5):(1-5)，其中(1-5)中的具体点值可选择为1、2、3、4、5等。
19、优选地，所述脂质纳米核心与杂合生物膜的质量比为(10-100):(1-10)，其中(1-10)中的具体点值可选择为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10等，其中(10-100)中的具体点值可选择为10、20、30、40、50、60、70、80、90、100等。
20、第二方面，本专利技术提供根据第一方面所述的基于超声响应的仿生表观遗传纳米调节剂的制备方法，所述制备方法包括：
21、(1)将溶有脂质体原料和声敏剂的有机混合溶液进行旋转蒸发，得到脂质薄膜；
22、(2)将dna甲基转移酶抑制剂溶液与脂质薄膜混合进行水合，得到脂质纳米核心；
23、(3)将脂质纳米核心与杂合生物膜混合进行共孵育，得到所述基于超声响应的仿生表观遗传纳米调节剂。
24、本专利技术基于磷脂双分子层仿生纳米平台，通过膜融合技术构建了一种仿生表观遗传纳米调节剂(本专利技术中可简写为tplhz或tk/plt@lip-hmme/zeb)。首先采用薄膜分散法合成了作为纳米调节剂的脂质纳米核心(本专利技术中可简写为lip-hmme/zeb)，通过差速离心法分别获得血小板膜和类囊体膜，二者共孵育后得到仿生杂合膜(本专利技术中可简写为tk/plt)，将仿生杂合膜与脂质纳米核心共孵育后形成纳米级别的递药系统剂本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种基于超声响应的仿生表观遗传纳米调节剂，其特征在于，所述基于超声响应的仿生表观遗传纳米调节剂包括：脂质纳米核心和与其融合的杂合生物膜；
2.根据权利要求1所述的基于超声响应的仿生表观遗传纳米调节剂，其特征在于，所述脂质体的制备原料包括磷脂、胆固醇和DSPE-PEG；
3.根据权利要求1或2所述的基于超声响应的仿生表观遗传纳米调节剂，其特征在于，所述脂质体与声敏剂的质量比为(1-10):(0.1-1)；
4.根据权利要求1-3中任一项所述的基于超声响应的仿生表观遗传纳米调节剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
5.根据权利要求4所述的基于超声响应的仿生表观遗传纳米调节剂的制备方法，其特征在于，所述杂合生物膜的制备方法包括：将血小板膜和类囊体膜混合共孵育；
6.根据权利要求4所述的基于超声响应的仿生表观遗传纳米调节剂，其特征在于，步骤(1)所述旋转蒸发在45-60℃下进行30-180min；
7.根据权利要求1-3中任一项所述的基于超声响应的仿生表观遗传纳米调节剂在制备抗肿瘤药物中的应用；
<...【技术特征摘要】
1.一种基于超声响应的仿生表观遗传纳米调节剂，其特征在于，所述基于超声响应的仿生表观遗传纳米调节剂包括：脂质纳米核心和与其融合的杂合生物膜；
2.根据权利要求1所述的基于超声响应的仿生表观遗传纳米调节剂，其特征在于，所述脂质体的制备原料包括磷脂、胆固醇和dspe-peg；
3.根据权利要求1或2所述的基于超声响应的仿生表观遗传纳米调节剂，其特征在于，所述脂质体与声敏剂的质量比为(1-10):(0.1-1)；
4.根据权利要求1-3中任一项所述的基于超声响应的仿生表观遗传纳米调节剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
5.根据权利要求4所述的基于超声响应的仿生表观遗传纳米调节剂的制备方法，其特征在于，所述杂合生物膜的制备方法包括：将血小板膜和类囊体膜混合共孵育；
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【专利技术属性】
技术研发人员：张贝贝，王永超，陈格，莫连凤，张旭，杨思依，
申请(专利权)人：河南工业大学，
类型：发明
国别省市：
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